Effetti collaterali del paracetamolo (Crocin/Tylenol): epatotossicità e uso sicuro

Il paracetamolo (acetaminofene, nomi commerciali: Tylenol, Panadol, Crocin, Efferalgan, Tachipirina) è l'analgesico/antipiretico più usato al mondo. **Sicuro alle dosi terapeutiche**, ma **epatotossico in sovradosaggio** (causa #1 insufficienza epatica acuta da farmaco in USA/UK/Italia).

Meccanismo tossicità

Via metabolica principale: glucuronidazione/solfatazione (90-95%). Via minoritaria CYP2E1/CYP1A2 → **NAPQI** (metabolita reattivo). Normalmente NAPQI neutralizzato da glutatione. **Sovradosaggio → esaurimento glutatione → NAPQI lega proteine epatiche → necrosi centrilobulare.**

Soglie di rischio

• Dose max adulto: 4 g/die (1 g × 4, intervallo ≥4h) — alcuni guidelines: 3 g/die cronico/anziano/fragile
• Sovradosaggio acuto: >150 mg/kg o >7,5-10 g singola assunzione
• Sovradosaggio cronico (staggered): >4-6 g/die per giorni — **più insidioso, prognosi peggiore**
• Fattori rischio: alcol cronico, digiuno, malnutrizione, epatopatie, induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, isoniazide), età >65

Sintomi sovradosaggio (4 fasi)

Antidoto: N-acetilcisteina (NAC)

• **Finestra terapeutica ideale: <8-10h post-ingestione** (prevenzione quasi totale)
• Schema EV (Italia): 150 mg/kg in 200 mL glucosata 5% in 15 min → 50 mg/kg in 500 mL in 4h → 100 mg/kg in 1000 mL in 16h
• Schema orale: 140 mg/kg carico → 70 mg/kg q4h × 17 dosi (tot 72h)
• Indicazione: nomogramma Rumack-Matthew (livello paracetamolo plasmatico vs tempo) o criterio clinico/laboratoristico se staggered/incerto tempo

Reazioni allergiche (rare)

Orticaria, angioedema, anafilassi, SJS/TEN, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP). Sospendere immediatamente.

Uso sicuro: regole d'oro

1. **Non superare 4 g/die** (3 g se >65aa, epatopatia, alcol, digiuno, basso peso)
2. **Controllare TUTTI i farmaci assunti** — paracetamolo in >600 prodotti (freddo/flu, antidolorifici combinati, oppiacei combinati, sciroppi pediatrici)
3. Intervallo **≥4-6h** tra dosi
4. **No alcol** durante trattamento
5. Bambini: dosaggio per **peso (10-15 mg/kg/dose)**, non età. Dispositivo dosatore corretto
6. Gravidanza/allattamento: sicuro alle dosi terapeutiche (categoria B)

Fase	Tempo	Sintomi
I	0-24h	Nausea, vomito, anoressia, sudorazione, malessere, pallore
II	24-72h	**Apparente miglioramento**, ma ↑ AST/ALT, bilirubina, INR, creatinina. Dolore RUQ, epatomegalia
III	72-96h	Insufficienza epatica franca: ittero, coagulopatia (INR >2), encefalopatia, insufficienza renale, ipoglicemia, sepsis, shock
IV	4gg-2 sett	Guarigione (rigenerazione) o morte / trapianto