Terapia Genica per Fibrosi Cistica: Ripristinare Funzione CFTR

La fibrosi cistica (FC) è causata da mutazioni nel gene CFTR (cromosoma 7), portando a trasporto cloruro/bicarbonato difettoso. La terapia genica mira a consegnare una copia funzionale di CFTR alle cellule epiteliali delle vie aeree.

Approcci

Vettore	Esempi	Stato
Virale (AAV, lentivirus)	AAV2/5, AAV1, lentivirali pseudotipati	Preclinico; trial AAV mostrarono espressione transitoria, risposte immunitarie
Non virale (liposoma, nanoparticella)	GL67A/pGM169 (Consorzio UK Terapia Genica FC)	Fase 2b (2015): modesta stabilizzazione FEV₁ vs placebo; non commercializzato
mRNA / nanoparticella lipidica	Translate Bio (MRT5005), Moderna	Fase 1/2 in corso; dosaggio ripetibile fattibile
Editing genico (CRISPR/Cas)	Base editing, prime editing mutazioni CFTR	Preclinico; consegna a cellule staminali vie aeree rimane sfida

Sfide Chiave

• Barriera muco vie aeree e rapido turnover epiteliale (30-60 giorni) → bisogno dosaggio ripetuto o targeting cellule staminali
• Risposta immunitaria a vettore/transgene
• Grande cDNA CFTR (4,4 kb) supera limite packaging AAV (~4,7 kb con promotore) — richiede vettori duali o versioni troncate
• Serve >5-10% cellule corrette per beneficio clinico

Standard Attuale di Cura

Modulatori CFTR (ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) trattano ~90% pazienti salvando funzione proteina mutante. Terapia genica rimane investigazionale per non-responder o genotipi non eleggibili.

La terapia genica per FC è una strategia logica ma ancora sperimentale; la terapia modulatore ha trasformato gli esiti per la maggior parte.