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Mielofibrosi: Opzioni Terapeutiche e Qualità di Vita

La mielofibrosi primaria (MF) è una neoplasia mieloproliferativa cronica (MPN) caratterizzata da fibrosi midollare progressiva, emopoiesi extramidollare (milza, fegato), splenomegalia massiva, citopenie, sintomi sistemici (sudorazione notturna, prurito, calo ponderale, febbre) e rischio trasformazione leucemica (~10-20% a 10 anni). Driver mutazionali: JAK2 V617F (~60%), CALR (~25%), MPL (~5-10%), "triple-negative" (~10-15%). Prognosi: IPSS, DIPSS-plus, MIPSS70 (genetica).

Approccio Terapeutico per Fenotipo

1. Anemia Sintomatica (Hb <10 g/dl o trasfusione-dipendente)

  • Agenti stimolanti eritropoiesi (ESA): eritropoietina (EPO) ± G-CSF. Risposta ~30-40% (migliore se eritropoietina endogena bassa <500 mU/ml).
  • Immunomodulatori (IMiDs): lenalidomide (5-25 mg/die) ± prednisone. Risposta ~30-40%. Tossicità: mielosoppressione, TEV (profilassi), neuropatia. Pomalidomide (ricaduta post-lenalidomide).
  • Androgeni (danazolo, oxymetholone, testosterone): stimolano eritropoiesi. Risposta ~30-40%. Effetti collaterali: virilizzazione (donne), epatotossicità, ginecomastia, ↑ colesterolo, stimolazione carcinoma prostatico. Uso limitato/ciclico.
  • Trasfusioni: supporto sintomatico se refrattari/non eleggibili. Chelazione ferro se carico ferroso (ferritina >1000, TSAT >50%).
  • Luspatercept (attivatore recettore TGF-β): approvato MDS/β-talassemia; studi in MF (evidenze emergenti).

2. Splenomegalia Sintomatica / Citopenie da Sequestro / Sintomi Costituzionali

  • Inibitori JAK (JAKi):
    • Ruxolitinib (1a linea, approvato FDA/EMA): dosaggio per piastrine baseline (≥200k: 20mg bid; 100-200k: 15mg bid; 50-100k: 10mg bid; <50k: controindicato). Riduce volume splenico ≥35% in ~40%, miglioramento sintomi (TSS) in ~50%. Tossicità: trombocitopenia, anemia, infezioni (herpes zoster ↑ - profilassi aciclovir/valaciclovir), dislipidemia, aumento peso. Non modifica storia naturale/fibrosi; sospensione → rebound sintomi/splenomegalia.
    • Fedratinib, pacritinib (piastrine <50k), momelotinib (anemia): JAKi di 2a generazione/sequenza.
  • Idrossiurea (idrossicarbamide): citoriduttivo. Riduce splenomegalia, conta leucocitaria/piastrinica, sintomi costitutivi. Non migliora anemia. Uso: pre-JAKi, combinazione, non eleggibili JAKi.
  • Interferone-α (pegilato): attività antiproliferativa, immunomodulatrice. Potenziale modificazione malattia (riduzione allele burden JAK2/CALR). Tossicità: sintomi simil-influenzali, depressione, autoimmunità, citopenie. Uso: pazienti giovani, gravidanza, fase precoce.

3. Talidomide + Steroidi

Combinazione per splenomegalia/anemia refrattaria. Talidomide 50-100 mg + prednisone. Risposta anemia ~30-50%, splenomegalia ~30%. Tossicità: neuropatia periferica (talidomide), sedazione, stipsi, TEV (profilassi obbligatoria), infezioni (steroidi). Uso limitato da tossicità; alternativa se JAKi non disponibili/controindicati.

4. Splenectomia

Indicazioni: splenomegalia massiva sintomatica refrattaria, trombocitopenia severa da sequestro, sospetto trasformazione, dolore refrattario. Rischi: infezioni gravi (germi incapsulati - vaccinare pre-op + profilassi penicillina lifelong), trombosi portale/venosa profonda (↑ piastrine post-op), emorragia, ↑ rischio trasformazione leucemica. Mortalità perioperatoria 1-5%. Riservata a centri esperti.

5. Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche

Unica opzione potenzialmente curativa. Candidati: età <65-70 aa (selettivamente >70), DIPSS-plus intermedio-2/alto, donatore HLA-identico (fratello o non correlato 10/10), comorbilità controllate (HCT-CI). Condizionamento: ridotta intensità (RIC) standard (fludarabina + busulfano/treosulfano/belumosudil). Rischi: GVHD acuta/cronica, infezioni, recidiva, mortalità trapianto correlata (TRM 15-25%). Risultati: OS 5 anni ~40-50% in selezione accurata. Terapia genica (JAK2 targeting) in sviluppo.

Cure di Supporto e Qualità di Vita

  • Controllo sintomi: analgesici (ladder OMS), antistaminici/gabapentin (prurito), supporto nutrizionale, supporto psicologico.
  • Vaccinazioni: pneumococco, meningococco, Hib, influenza annuale, COVID, herpes zoster (ricombinante - non vivo).
  • Monitoraggio: emocromo q1-3 mesi, volume splenico (ecografia/TC) q6-12 mesi, allele burden JAK2/CALR, screening trasformazione (blasti sangue/midollo).
  • Pianificazione cure avanzate / palliative integrate precocemente.

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