Cancro alla prostata: fattori di rischio genetici ed ereditarietà
Epidemiologia e genetica del carcinoma prostatico
Tumore più frequente uomini (esclusi cute non-melanoma). Ereditarietà stimata ~57% (studi gemelli). Storia familiare: rischio relativo 2-3× se padre/fratello affetto; ↑↑ se ≥2 parenti 1° grado o esordio precoce (<55 anni). Sindrome ereditaria cancro prostatico (HPC) definita: ≥3 casi famiglia, o 2 casi <55 anni, o 3 generazioni colpite. Solo ~5-10% casi spiegati da geni ad alta penetranza noti; resto: poligenico (GWAS: >200 loci rischio, spiegano ~33% ereditarietà).
Geni ad alta penetranza (sindrome ereditaria cancro)
| Gene | Sindrome | Rischio vita PCa | Altri tumori associati |
|---|
| BRCA2 | HBOC (Hereditary Breast Ovarian Cancer) | 20-40% (vs 12% popolazione) | Mammella (F/M), ovarico, pancreas, melanoma |
| BRCA1 | HBOC | 10-20% | Mammella, ovarico, pancreas |
| HOXB13 (G84E) | HPC specifico | 3-5× (carrier frequency 1-2% europei) | Principalmente PCa |
| MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, EPCAM | Lynch (HNPCC) | 2-5× (specie MSH2, MSH6) | Colon-retto, endometrio, ovarico, gastrico, vie urinarie |
| ATM | Atassia-telangiectasia (eterozigoti) | 2-3× | Mammella, pancreas, polmone |
| CHEK2 (1100delC) | CHEK2-associated cancer | 2-3× | Mammella, colon, tiroide, rene |
| PALB2 | PALB2-associated | 2-4× | Mammella, pancreas |
| NBN, RAD51D, BRIP1, FANCA, etc. | DDR (DNA Damage Repair) | Moderato | Vari |
Implicazioni cliniche delle mutazioni germline
- Screening anticipato: PSA + esplorazione rettale da 40 anni (o 10 anni prima caso più precoce famiglia) se mutazione nota / storia familiare forte.
- Prognosi: BRCA2 mut → malattia più aggressiva (Gleason ↑, stadio ↑, metastasi ↑), mortalità specifica ↑. BRCA1, ATM, CHEK2 anche associate a aggressività.
- Terapie target: Inibitori PARP (olaparib, rucaparib, talazoparib, niraparib) approvati mCRPC con mutazioni HRR (BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK2, ecc.) – biomarker predittivo. Immunoterapia (pembrolizumab) se MSI-H/dMMR (Lynch).
- Consulenza genetica e test: raccomandati (NCCN, ESMO, AUA) per: PCa metastatico, alto rischio (Gleason ≥8, T3-T4), storia familiare forte, esordio precoce <55 anni, ascendenza ashkenazita, cancro mammella/ovaio/pancreas/colon in famiglia. Pannello multi-gene (incl. BRCA1/2, HOXB13, Lynch, DDR).
- Test somatico (tumore): complementare per guidare terapia (PARPi, platinum).
Fattori di rischio non genetici (modificabili)
- Obesità (↑ aggressività, mortalità).
- Dieta: carne rossa/processata, latticini ad alto grasso → ↑ rischio; pomodoro/licopene, crucifere, pesce, soia, tè verde → ↓ rischio (evidenze osservazionali).
- Fumo (↑ mortalità).
- Attività fisica (↓ rischio aggressivo).
- Agenti chimici (Agente Arancio, cadmio, pesticidi – veterani/agricoltori).
Differenze etniche/razziali (USA)
- Uomini neri: incidenza 1,7×, mortalità 2,1× vs bianchi. Esordio più precoce, stadio più avanzato, biologia più aggressiva (es. ↑ frequenza mutazioni BRCA2, alterazioni cromosomiche). Determinanti: accesso cure, screening, biologia, determinanti sociali.
- Uomini asiatici/ispanici/nativi americani: incidenza/mortalità inferiori.