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Sindrome Ereditarie Cancro Colorettale: Lynch, FAP, MAP e Linee Guida Test Genetici

CCR Ereditario: 5-10% di Tutti i Casi

Identificare una mutazione germinale cambia gestione per paziente e familiari: screening anticipato, chirurgia riduttiva rischio, test a cascata.

Sindrome Maggiori

Sindrome di Lynch (HNPCC) — Più Comune (1:279 popolazione)

  • Geni: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (MMR); delezione EPCAM silenzia MSH2.
  • Eredità: autosomica dominante.
  • Rischio CCR vita: 10-60% (gene-dipendente; MLH1/MSH2 più alti).
  • Extra-colonici: endometrio (40-60%), ovaio, stomaco, intestino tenue, tratto urinario, epatobiliare, cervello, neoplasie sebacee.
  • Fenotipo tumorale: MSI-H, MMR-deficiente, esordio precoce (media 45), lato destro, sincroni/metacroni.
  • Screening: colonscopia q1-2 anni da 20-25 (o 2-5 anni prima diagnosi famigliare più precoce). Sorveglianza ginecologica, considera isterectomia/BSO riduttiva rischio post-prole.

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) — Classica e Attenuata

  • Gene: APC (chr 5q). AD.
  • Classica: 100s-1000s adenomi in età adolescenziale; CCR inevitabile senza colectomia.
  • Attenuata (AFAP): <100 polipi, esordio tardivo (media 50).
  • Extra: adenomi duodenali/periampollari (↑ rischio cancro), desmoidi, tiroide, CHRPE, osteomi.
  • Gestione: colonscopia annuale da 10-15; colectomia profilattica quando polipi ingestibili (tipicamente fine adolescenza). IRA vs IPAA. Endoscopia alta q1-3 anni (staging Spigelman).

Poliposi Associata a MUTYH (MAP)

  • Gene: MUTYH (riparazione escissione basi). Autosomica recessiva (biallelica).
  • Fenotipo: 10-100s adenomi; rischio CCR 43-100% a 70 anni. Esordio 40-50.
  • Nessun hallmark extra-colonico; alcuni polipi duodenali.
  • Screening: colonscopia q1-2 anni da 25-30 (o 5-10 anni prima caso famigliare più precoce). Eterozigoti: modesto ↑ rischio; colonscopia q5 anni da 40.

Sindrome Poliposi Giovanile (JPS)

  • Geni: SMAD4, BMPR1A. AD.
  • Polipi amartomatosi (tipo giovanile) in tutto GI. Rischio CCR 10-50%.
  • SMAD4 causa anche HHT (telangectasia emorragica ereditaria) → sindrome combinata JP-HHT.
  • Screening: endoscopia alta/bassa q1-3 anni da 15.

Sindrome di Peutz-Jeghers (PJS)

  • Gene: STK11. AD.
  • Polipi amartomatosi + pigmentazione mucocutanea (labbra, guance, dita).
  • Rischio CCR 39%; anche seno, pancreas, ovaio, testicolare (cellule Sertoli).
  • Screening: colonscopia q2-3 anni da 20s; endoscopia alta, RM pancreas, RM seno.

Poliposi Associata a Proofreading Polimerasi (PPAP)

  • Geni: POLE, POLD1. AD.
  • Oligo-adenomatosi; CCR precoce; endometrio, tumori cervello.

Criteri Test Genetici (NCCN)

  • CCR diagnosticato <50
  • CCR multipli primari o tumori associati Lynch
  • MSI-H / tumore MMR-deficiente
  • >10 adenomi (cumulativi)
  • Storia familiare incontra Amsterdam II / Bethesda rivista
  • Mutazione familiare nota

Approccio Test

  • Pannello multi-gene (15-30 geni) > gene singolo.
  • Consulenza pre-test essenziale (assicurazione, psicosociale, varianti significato incerto).
  • Test a cascata per familiari se variante patogena trovata.

Protezioni Assicurative e Legali

  • GINA: proibisce discriminazione assicurazione salute/datore lavoro basata su info genetiche.
  • ACA: niente esclusioni pre-esistenti.
  • Assicurazione vita/invalidità/lunga durata non coperte da GINA — discuti tempistica.

Messaggio Chiave

Le sindromi CCR ereditarie sono azionabili. Diagnosi genetica dirige sorveglianza e chirurgia salvavita per pazienti e abilita prevenzione a cascata per famiglie. Se criteri soddisfatti, invia a genetica.


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