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Malattia di Crohn: genetica, familiarità e ricerca sui geni

Malattia di Crohn (MC) = malattia infiammatoria intestinale (IBD) transmurale, segmentaria, qualsiasi tratto GI. Eziologia: interazione complessa genetica + ambiente + microbioma + sistema immunitario.

Ereditarietà: numeri chiave

  • Parente di 1° grado con MC → rischio relativo 10-30× popolazione generale.
  • 20-25% pazienti MC hanno familiare con IBD.
  • Gemelli monozigoti: concordanza ~50% (dizigoti ~4%) → genetica forte ma non deterministica.
  • Ebrei Ashkenaziti: prevalenza 2-8× > popolazione generale.
  • Caucasici: 149/100.000; Afroamericani: 41/100.000; Asiatici: <10/100.000 (ma in rapido aumento con occidentalizzazione).

Genes identificati (GWAS: >200 loci di suscettibilità)

Gene-Ambiente: epigennetica e microbioma

  • Fumo: ↑ rischio MC ileale (paradosso: protegge da rettocolite ulcerosa).
  • Antibiotici infanzia → disbiosi → ↑ rischio.
  • Dieta occidentale (grassi saturi, zuccheri, basso fibre) → disbiosi, permeabilità ↑.
  • Appendicectomia età pediatrica → ↓ rischio MC (controverso).
  • Vit D basso → ↑ rischio/attività malattia.

Implicazioni cliniche attuali

  • Test genetici routine NON raccomandati (basso valore predittivo positivo, non cambiano gestione).
  • Storia familiare → anamnesi accurata, screening precoce se sintomi.
  • Farmacogenomica emergente: varianti TPMT/NUDT15 → dosaggio azatioprina/6-MP; HLA-DQA1*05 → formazione anticorpi anti-infliximab/adalimumab.
  • Terapie mirate (anti-IL23, JAKinib) → selezione pazienti basata su fenotipo/biomarcatori, non genotipo.

Gastroenterologo/colorectale = riferimento per diagnosi, monitoraggio, terapia personalizzata.


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GeneFunzioneRilevanza clinica
NOD2/CARD15 (cromosoma 16)Riconoscimento peptidoglicano batterico (MDP) → attivazione NF-κB, autofagia3 varianti principali (R702W, G908R, 1007fs) → ↑ rischio 2-4× (eterozigoti), 20-40× (omozigoti composti). Associato: ileite stenotica, esordio giovanile, bisogno chirurgia precoce.
ATG16L1Autofagia, clearance batteri intracellulari, secrezione PanethVariante T300A → difetto autofagia → disbiosi, infiammazione.
IL23RRecettore IL-23 (via Th17)Varianti protettive e di rischio. Target terapeutico: ustekinumab, risankizumab, guselkumab.
IRGMAutofagia, immunità innataRegolazione risposta intracellulare.
TNFSF15, JAK2, STAT3, MST1, PTPN2Segnalazione citochinica, barriera, regolazione immunitariaTarget farmacologici (anti-TNF, JAK inhibitors).