Sindrome di Cushing: cause, sintomi, diagnosi e trattamento

Cos'è la sindrome di Cushing

Stato di ipercortisolismo cronico da esposizione prolungata a glucocorticoidi esogeni (più comune) o endogeni. Incidenza: 2-3 casi/milione/anno (endogena); iatrogena molto più frequente. Picco 20-50 anni, F:M = 3-5:1 (endogena ACTH-dipendente).

Cause

Quadro clinico

Segni fisici caratteristici

• Obesità centripeta (truncale, collo "bufalo", viso "luna piena"), arti sottili.
• Strie violacee/rosse larghe >1 cm (addome, fianchi, cosce, seni, ascelle).
• Pelle sottile, fragile, atrofica, facile ecchimosi, guarigione ritardata.
• Acne, irsutismo (donne), alopecia androgenetica.
• Ipertensione (80-85%), glucosio alterato/diabete (30-50%), dislipidemia.
• Osteoporosi/fratture vertebrali asintomatiche, miopatia prossimale (difficoltà alzarsi da sedia, salire scale).
• Alterazioni neuropsichiatriche: depressione, ansia, irritabilità, psicosi, compromissione cognitiva.
• Amenorrea/oligomenorrea (donne), disfunzione erettile/infertilità (uomini).
• Infezioni ricorrenti (immunosoppressione).

Diagnosi: algoritmo stepwise

1. Screening (alta sensibilità):
   • Cortisolo libero urinario 24h (UFC) × 2-3 (↑ >2-3× ULN).
   • Cortisolo salivare mezzanotte (late-night salivary cortisol) × 2.
   • Test desametasone 1 mg ore 23 (overnight) – cortisolo mattino <1,8 µg/dL (50 nmol/L) esclude. Sensibilità 95-97%.
2. Conferma (alta specificità): almeno 2 test positivi.
3. Determinazione eziologia:
   • ACTH plasmatica: bassa (<10 pg/mL) → ACTH-indipendente (surrene). Normale/alta → ACTH-dipendente.
   • Test desametasone alta dose (8 mg) o CRH test: soppressione cortisolo → ipofisario. Nessuna soppressione → ectopico.
   • RMN ipofisi (microadenomi <6 mm in 40% sani → correlazione biochimica essenziale).
   • Petrosal sinus sampling (IPSS) – gold standard differenziazione ipofisario vs ectopico (gradiente ACTH centrale/periferico >2 basale, >3 post-CRH).
   • TC surreni (noduli, iperplasia).
   • Imaging torace/addome (ricerca tumore ectopico: TC/PET-TC, Octreoscan).

Trattamento

• Esogena: riduzione graduale glucocorticoide (taper lento per evitare insufficienza surrenalica acuta), passaggio a steroidi a giorni alterni, farmaci steroid-sparing (metotrexato, azatioprina, micofenolato, biologici).
• Malattia di Cushing (ipofisario): Chirurgia transsfenoidale endoscopica (gold standard) – remissione 80-90% microadenomi, 50-60% macroadenomi. Radioterapia stereotassica se residuo/recidiva. Farmaci (ketoconazolo, metirapone, osilodrostat, pasireotide, mifepristone) se chirurgia fallita/controindicata/rifiutata.
• Sindrome ACTH ectopica: resezione tumore primitivo. Controllo ipercortisolismo: ketoconazolo, metirapone, etomidato EV (critici).
• Surrenale: surrenectomia laparoscopica (unilaterale). Bilaterale → insufficienza surrenalica permanente (terapia sostitutiva vita).

Follow-up

Monitoraggio: cortisolo/ACTH, pressione, glicemia, densitometria ossea, peso, segni clinici. Recidiva 10-20% a 10 anni (malattia Cushing). Sostituzione glucocorticoide perioperatoria e per stress malattia.