Sindrome di Rett: Perché Colpisce Prevalentemente le Femmine (Genetica X-Linked)
La sindrome di Rett è un disturbo neurosviluppativo X-linked dominante causato da mutazioni MECP2. Colpisce in modo schiacciante le femmine per ragioni genetiche fondamentali.
Base Genetica
- Gene: MECP2 (Xq28) — codifica proteina 2 legante metil-CpG, regola espressione genica.
- Ereditarietà: >99% mutazioni de novo; raramente ereditate da genitore mosaicismo germinale.
- Letalità maschile: Maschi (46,XY) mancano secondo X → niente MECP2 funzionale → encefalopatia neonatale severa, morte <2 anni (rari sopravvissuti: Klinefelter 47,XXY o mosaicismo somatico).
- Sopravvivenza femminile: X-inattivazione casuale → espressione a mosaico → severità variabile.
Incidenza
- Femmine: ~1 su 10.000–15.000 nati vivi.
- Maschi: ~1 su 500.000 (solo con 47,XXY o mosaicismo).
Caratteristiche Cliniche (Femmine)
- Sviluppo normale 6–18 mesi → regressione (perdita linguaggio, uso mani, deambulazione).
- Movimenti stereotipati mani (strofinio, lavaggio).
- Crisi, anomalie respiratorie, scoliosi, ritardo crescita.
Espressività Variabile
Skewing X-inattivazione, tipo mutazione (missense vs truncating), e modificatori causano ampia gamma di severità. Alcune femmine lievemente colpite.
Gestione
- Multidisciplinare: neurologia, ortopedia, GI, pneumologia, PT/OT/ST.
- Trofinetide (FDA-approvato 2023) migliora modestamente sintomi.
- Terapia genica in sperimentazione.