Mutazioni Driver nel Cancro: Oncogeni, Soppressori Tumorali e Target Terapeutici
Le mutazioni driver conferiscono un vantaggio di crescita selettivo alle cellule tumorali; sono causalmente implicate nell'oncogenesi. Distinte dalle mutazioni passenger (neutre, si accumulano casualmente).
Due Classi Principali
| Classe | Funzione Normale | Effetto Mutazione | Esempi |
|---|
| Oncogeni | Promuovono proliferazione, sopravvivenza, crescita (proto-oncogeni) | Gain-of-function (attivanti): sovraespressione, attivazione costitutiva | EGFR, HER2, KRAS, BRAF, MYC, BCR-ABL, ALK |
| Geni Soppressori Tumorali (TSG) | Inibiscono proliferazione, promuovono apoptosi, riparano DNA, controllano ciclo cellulare | Loss-of-function (inattivanti): delezioni, troncamenti, silencing epigenetico | TP53, RB1, PTEN, APC, VHL, NF1 |
Origine
- Somatiche (acquisite): >90% dei driver; sorgono durante la vita (mutageni ambientali, errori replicativi, APOBEC).
- Germinali (ereditarie): Sindromi di predisposizione (es. BRCA1/2, TP53 Li-Fraumeni, APC FAP). Presenti in tutte le cellule.
Percorsi Chiave Frequentemente Alterati
- RTK/RAS/PI3K (crescita/sopravvivenza)
- p53/Risposta al danno DNA
- Ciclo cellulare (RB, CDK4/6, cicline)
- Wnt/β-catenina
- TGF-β
- Rimodellamento cromatinico (SWI/SNF, modificatori istonici)
Implicazioni Terapeutiche
- Terapie mirate: Inibiscono driver oncogenici (es. imatinib per BCR-ABL, osimertinib per EGFR, vemurafenib per BRAF V600E).
- Letalità sintetica: Inibitori PARP in tumori BRCA-mutati.
- Resistenza: Mutazioni secondarie, bypass tracks, plasticità fenotipica.
- Studi biomarker-driven: Basket trials (basati su mutazione, non su tessuto).
L'identificazione delle mutazioni driver tramite NGS (sequenziamento di nuova generazione) è ora standard nei tumori avanzati per guidare l'oncologia di precisione.