Genetica della cardiomiopatia ipertrofica: ereditarietà, test e impatto clinico

Architettura genetica

L'HCM è una malattia del sarcomero. >1.500 varianti in ≥11 geni; 8 geni sarcomerici maggiori rappresentano ~60% casi genotipo-positivi.

Geni maggiori e frequenza popolazione

Gene	Proteina	% Genotipo+ HCM	Note fenotipiche
MYBPC3	Proteina C legante miosina	~30%	Esordio tardivo, penetranza incompleta, prognosi favorevole
MYH7	Catena pesante β-miosina	~20–25%	Più precoce, più ipertrofia, maggior rischio SCD
TNNT2	Troponina T cardiaca	~5–10%	Ipertrofia lieve ma alto rischio SCD
TNNI3	Troponina I cardiaca	~5%	Fisiologia restrittiva, disfunzione diastolica
TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1	Proteine filamento sottile	<5% ciascuno	Variabili; alcuni legati a ostruzione mid-cavità

Modelli ereditari

• Autosomico Dominante (95%): Una variante patogenica sufficiente; rischio trasmissione 50%. Espressività variabile & penetranza età-dipendente.
• Autosomico Recessivo / Digenico: Raro (es. CSRP3, ALPK3); più severo, esordio precoce.
• De Novo: ~5–10% probandi; nessuna storia familiare.

Indicazioni test genetico

• Fenotipo HCM definito (diagnosi clinica).
• Fenotipo borderline + storia familiare.
• Test a cascata parenti una volta variante familiare identificata.
• Pianificazione riproduttiva (PGT-M).

Framework interpretazione (ACMG/AMP)

• Patogenico / Probabilmente Patogenico: Diagnostico; abilita test predittivo.
• VUS (Variante Significato Incerto): Non per test predittivo; segregan in famiglia.
• Benigno / Probabilmente Benigno: Scarta.

Utilità clinica risultato positivo

1. Conferma diagnostica: Distingue HCM da fenocopie (amiloide, cuore atleta).
2. Stratificazione rischio: Certe varianti (es. TNNT2, MYH7 R403Q) associano a maggior rischio SCD; informa decisione ICD.
3. Screening familiare: Parenti genotipo-positivi → sorveglianza precoce; genotipo-negativi → sollevati da follow-up intensivo.
4. Implicazioni terapeutiche: Inibitori miosina (mavacamten) efficaci indipendentemente genotipo; future terapie gene-specifiche.
5. Opzioni riproduttive: Diagnosi prenatale, test genetico preimpianto.

Essenziali counseling genetico

• Pre-test: ereditarietà, penetranza, possibilità VUS, impatto psicosociale, assicurazioni (tutele GINA).
• Post-test: spiegazione risultato, piano cascata, discussione riproduttiva, programma sorveglianza clinica.

Concetti emergenti

• Polygenic risk scores che modificano penetranza monogenica.
• Geni non-sarcomerici (FLNC, ALPK3, TTN) espandono fenotipo.
• Terapie RNA-based (silencing allele-specifico) in sviluppo preclinico.