Lupus: Cause, Fattori di Rischio, Sintomi e Novità Genetiche

Eziologia Multifattoriale

Nessuna causa unica. Interazione genetica + ormonale + ambientale.

Fattori Genetici

• Ereditarietà poligenica (oltre 100 loci GWAS: HLA-DR3, IRF5, STAT4, BLK, TNFAIP3, ecc.).
• Concordanza gemelli monozigoti ~25-40%, dizigoti ~2-5%.
• Prevalenza 2-3× superiore in afroamericani, ispanici, asiatici, nativi americani vs caucasici. Disparità anche per accesso cure, status socioeconomico, comorbidità.
• Mutazione DNase1 (DNASE1L3) – rara forma monogenica con LES ad esordio infantile.

Fattori Ormonali

• Estrogeni: aumentano sopravvivenza cellule B autoreattive, produzione autoanticorpi.
• Prolattina: livelli elevati in sottogruppo pazienti.
• Androgeni: effetto protettivo (più alti negli uomini).

Trigger Ambientali

• Radiazione UV – Apoptosi cheratinociti → esposizione autoantigeni nucleari → attivazione immunitaria.
• Infezioni – EBV (quasi universale in LES), CMV, parvovirus B19, HIV (paradossalmente).
• Farmaci – Procainamide, idralazina, isoniazide, minociclina, anti-TNF, inibitori checkpoint → lupus indotto da farmaci.
• Stress fisico/psicologico – Traumi, chirurgia, lutto, gravidanza/post-partum.
• Esposizioni chimiche – Silice, solventi organici, pesticidi (evidenze limitate).

Sintomi Cardinali (Criteri ACR/EULAR 2019)

• Cute: rash malare, discoide, fotosensibilità, alopecia, ulcere orali/nasali.
• Articolare: artrite non erosiva (≥2 articolazioni).
• Sierosite: pleurite, pericardite.
• Renale: proteinuria >0.5g/die, cilindri cellulari.
• Neuropsichiatrico: crisi convulsive, psicosi, neuropatie.
• Ematologico: leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia emolitica autoimmune.
• Immunologico: ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipidi, complemento basso.

Ricerca Emergente

• Microbioma intestinale (disbiosi → permeabilità → autoimmunità).
• Metabolomica, epigenetica, esosomi.
• Terapie mirate: anti-IFNα (anifrolumab), anti-BAFF (belimumab), anti-CD19 (CAR-T in trial), inibitori JAK, BTK.