Tossina Colerica: Meccanismo Molecolare Danno Cellulare
La tossina colerica (CT) è una enterotossina AB₅ che attiva irreversibilmente adenilato ciclasi in cellule epiteliali intestinali → massiccia diarrea secretoria.
Passi Molecolari
- Legame: Pentamero B lega recettori ganglioside GM1 su membrana apicale enterociti.
- Endocitosi: Complesso GM1-CT internalizzato via lipid rafts → trasporto retrogrado: Golgi → RE.
- Traslocazione: Sottounità A1 (22 kDa) si dispiega, traslocata a citosol via via ERAD (Sec61).
- Ripiegamento e attivazione: A1 si ripiega, ADP-ribosila Gsα in Arg²⁰¹ → blocca Gsα in stato GTP-legato.
- Picco cAMP: Attivazione costitutiva adenilato ciclasi → cAMP ↑ 10–100x.
- Apertura CFTR: PKA fosforila canale Cl⁻ CFTR → efflusso Cl⁻ sostenuto.
- Na⁺/H₂O paracellulari seguono: Gradiente elettrochimico → massiccia secrezione fluido isotono in lume.
- Assorbimento inibito: cAMP ↓ NHE3 (scambiatore Na⁺/H⁺) → blocca assorbimento NaCl neutro.
Conseguenze Cellulari
- Nessuna invasione, nessuna infiammazione (inizialmente) — pura diarrea secretoria.
- Villi intatti (diverso Shigella, EHEC) — architettura preservata.
- Turnover rapido: enterociti persi/sostituiti ogni 3–5 giorni — limita durata danno.
- Infiammazione secondaria da disidratazione, disruption microbioma.
Correlazione Clinica
- Feci acqua riso: flecks muco + cellule epiteliali in fluido isotono.
- Perdita: 10–20 L/giorno (adulto) → shock ipovolemico in ore.
- ORT funziona perché SGLT1 (cotransportatore Na⁺/glucosio) è cAMP-insensibile — assorbimento Na⁺ accoppiato glucosio bypassa NHE3 bloccato.
Target Terapeutico
Inibitori CFTR (es. crofelemer) riducono secrezione — adiuvante a ORT. Vaccini target CT-B (anti-adesione) e LPS.
CT è capolavoro dirottamento molecolare — una proteina, una via, perdita fluido catastrofica.