Anemia Falciforme: Cromosoma 11 e Causa Genetica

L'anemia falciforme è un disordine ematico genetico da mutazione puntiforme sul braccio corto del cromosoma 11. Il gene mutato produce globuli rossi inelastici, a falce, distrutti in capillari e milza più velocemente di quanto l'organismo li sostituisca. La scoperta della causa fu pietra miliare in biologia molecolare: prima malattia genetica umana con relazione causale stabilita tra mutazione proteica specifica e sintomi clinici.

Storia

Identificata per prima dal cardiologo James B. Herrick a Chicago nel 1904, sebbene sintomi registrati già nel 1670 in Ghana. Nel 1949 Linus Pauling e colleghi al Caltech pubblicarono "Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease", dimostrando che i sintomi derivano da mutazione nell'emoglobina. Il gene dell'emoglobina fu isolato sul cromosoma 11 tra 1990 e 2003 durante il Progetto Genoma Umano.

Fatti

Malattia ereditaria, autosomica recessiva (omozigote). Per esprimersi servono due copie del gene anomalo. Eterozigoti (portatori trait) hanno una copia normale e una anomala: tipicamente asintomatici. Al 2008 ~70.000 affetti in USA. Per predisposizione genetica etnica, colpisce principalmente afroamericani.

Meccanismo

Mutazione: singolo polimorfismo nucleotidico (SNP) nella catena β-globina. Conversione coppia basi adenina→timina → espressione proteica valina invece di glutammato in posizione 6 della β-globina. Valina idrofoba → polimerizza con altre regioni idrofobe emoglobina → fibre rigide. Fibre rigide danno forma falce e perdita elasticità.

Sintomi

Gamma sintomi da lievi a severi. Anemici: vertigini, cefalea, dispnea, dolore toracico. Crisi falciformi: dolore acuto/cronico da accumulo cellule falciformi in polmoni, addome, articolazioni, ossa. Complicanze severe: crisi splenica, sindrome toracica acuta, ipertensione polmonare, ictus, insufficienza multiorgano.

Cause

Da analisi molecolare strutture cromosomiche, ricercatori Medical College Gujarat (India): gene emoglobina mutato ≥4 eventi mutazionali indipendenti. 3 in Africa, 1 in India centrale o Arabia Saudita. Tutti ~70.000-150.000 anni fa.