Malattia di Alzheimer: Fisiopatologia, Fattori di Rischio e Attuale Comprensione

La malattia di Alzheimer (AD) è un disordine neurodegenerativo progressivo e la causa più comune di demenza (60-80% dei casi). È caratterizzata da declino cognitivo insidioso, cambiamenti comportamentali, e eventuale perdita indipendenza.

Marchi Neuropatologici

• Placche Amiloide-β (Aβ): Aggregati extracellulari peptidi Aβ mal ripiegati (principalmente Aβ42) derivati da cleavage proteina precursore amiloide (APP). Disrupt funzione sinaptica, innescano neuroinfiammazione.
• Grovigli Neurofibrillari (NFT): Aggregati intracellulari proteina tau iperfosforilata. Disrupt trasporto microtubulo-based, portano a morte neuronale. Si diffondono in pattern stereotipato (stadi Braak).
• Neurodegenerazione: Perdita sinaptica, morte neuronale, atrofia cerebrale (ippocampo → corte associative).
• Neuroinfiammazione: Attivazione microglia e astrociti; ruoli duali protettivo e tossico.

Fattori di Rischio

• Età: Maggior fattore rischio; prevalenza raddoppia ogni 5 anni dopo 65.
• Genetica:
  • Allele APOE ε4: maggior fattore rischio AD esordio tardivo (eterozigote ~3x rischio, omozigote ~12x).
  • Mutazioni autosomiche dominanti (APP, PSEN1, PSEN2): rare, causano AD familiare esordio precoce (<1% casi).
• Vascolare/Metabolico: Ipertensione, diabete, obesità, dislipidemia, fumo — specialmente in mezza età.
• Trauma Cranico (TBI): TBI moderato/severo aumenta rischio.
• Stile Vita: Inattività fisica, basso impegno cognitivo, isolamento sociale, dieta povera, alcol eccessivo.
• Deficit Sensoriali: Perdita udito/vista associata a declino cognitivo accelerato.

Progressione Clinica

1. AD Preclinico: Biomarcatori positivi (amiloide PET, CSF Aβ42/tau), cognitivamente normale.
2. MCI (Mild Cognitive Impairment) da AD: Declino cognitivo oggettivo, indipendenza preservata in attività quotidiane.
3. Demenza Lieve/Moderata/Severa: Compromissione funzionale progressiva across domini cognitivi.

Trattamenti Attuali

• Sintomatici: Inibitori colinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) per lieve-moderato; memantina (antagonista NMDA) per moderato-severo. Forniscono beneficio modesto, temporaneo.
• Disease-Modifying (Anticorpi Monoclonali Anti-Amiloiide): Lecanemab, donanemab — riducono carico amiloide, rallentano modestamente declino clinico in AD precoce sintomatico. Rischio ARIA (anomalie imaging correlate amiloide: edema/microemorragie). Non curativi.

Prevenzione e Ricerca

Fino al 40% casi demenza possono essere attribuibili a fattori rischio modificabili (Lancet Commission). Interventi multidominio (trial FINGER: dieta, esercizio, training cognitivo, monitoraggio vascolare) mostrano promessa. Ricerca foca su terapie target-tau, approcci anti-infiammatori, rilevazione precoce via biomarcatori ematici (p-tau217, Aβ42/40), e prevenzione precisione.

Diagnosi precoce abilita pianificazione, trattamento sintomatico, accesso trial clinici, e intervento stile vita. Consulta neurologo o specialista memoria per valutazione.