Leucemia linfocitica cronica (LLC): sintomi, stadiazione e trattamento moderno

La leucemia linfocitica cronica (LLC) è una proliferazione monoclonale di linfociti B maturi CD5+/CD23+ in sangue, midollo, e tessuti linfoidi. È la leucemia adulta più comune nei paesi occidentali (incidenza ~5/100.000).

Manifestazioni cliniche

• Linfocitosi asintomatica (spesso riscontro incidentale).
• Citopenie: Anemia (AIHA o infiltrazione midollare), trombocitopenia (ITP o infiltrazione), neutropenia.
• Infezioni: Ipogammaglobulinemia + disfunzione T-cell → infezioni sinopolmonari ricorrenti.
• Linfonodomegalia/splenomegalia/epatomegalia.
• Sintomi B: Febbri, sudorazioni notturne, perdita peso (suggerisce trasformazione Richter).
• Fenomeni autoimmuni: AIHA (10-15%), ITP (3-5%), aplasia pura serie rossa.

Stadiazione e prognostica

• Rai (USA) / Binet (Europa): Basati su siti linfonodali, emoglobina, piastrine.
• Molecolare: TP53 del(17p)/mut (scarsa risposta chemo), IGHV non mutato (aggressivo), cariotipo complesso, NOTCH1, SF3B1, BIRC3.
• CLL-IPI integra clinico + genomico per stratificazione rischio.

Algoritmo trattamento (iwCLL 2024 / NCCN)

• Sorveglianza attiva (Watch & Wait): Asintomatici, basso rischio (Rai 0-I, no genetica alto rischio). Nessun beneficio overall survival a trattamento precoce.
• Prima linea (sintomatici/alto rischio):
  • Inibitore BTK (BTKi): Ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib — continuo fino progressione/tossicità. Preferito per TP53 aberrante.
  • Inibitore BCL2 + anti-CD20: Venetoclax + obinutuzumab — corso fisso 12 mesi (CLL14); profonda negatività MRD, remissione treatment-free.
  • Chemioterapia-immunoterapia (FCR/BR) — ora riservata a giovani, fit, IGHV-mutati, no aberrazione TP53.
• Recidiva/Refrattario: Switch classe BTKi, combo base venetoclax, inibitori PI3Kδ (idelalisib, duvelisib — tossicità limita), CAR-T (lisocabtagene maraleucel approvato), BTKi non-covalente (pirtobrutinib) per fallimento BTKi covalente.

Cure di supporto

• IVIG per infezioni ricorrenti + ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dL).
• Vaccinazioni: inattivate (flu, COVID, pneumococcico, Shingrix) — evita vivi.
• Sorveglianza tumori cutanei (↑ NMSC, melanoma).
• Trasformazione Richter (DLBCL/Hodgkin-like) — biopsia qualsiasi linfonodo in rapida crescita; tratta come linfoma aggressivo.

Sopravvivenza mediana ora supera 10-15 anni con agenti novel. Obiettivo: remissione profonda (uMRD) con terapia finita dove possibile.