hATTR-PN: Amiloidosi da Transtiretina Ereditaria con Polineuropatia
L'hATTR-PN è un'amiloidosi autosomica dominante, progressiva, fatale causata da mutazioni gene TTR → transtiretina malripiegata → deposizione fibrille amiloidi in nervi, cuore, GI, occhi, reni.
Genetica & Epidemiologia
- Mutazioni TTR: >130 note; V30M (portoghese/giapponese), V122I (discendenza africana), T60A (irlandese/UK) comuni.
- Penetranza variabile; esordio 20–70 anni; cluster endemici (Portogallo, Giappone, Svezia, Brasile, USA).
- Prevalenza: ~10.000 nel mondo;vastamente sotto-diagnosticata.
Manifestazioni Cliniche
| Sistema | Caratteristiche |
|---|
| Neuropatia Periferica | Length-dependent: intorpidimento, bruciore, dolore (piedi→mani); debolezza, atrofia; autonomica: ipotensione ortostatica, dismotilità GI, disfunzione erettile, anidrosi |
| Cardiaco | Cardiomiopatia restrittiva, HFpEF, aritmie (FA, malattia conduzione) — V122I prevalentemente cardiaco |
| Oculare | Opacità vitree, glaucoma, occhio secco, anomalie pupillari |
| Renale | Proteinuria, MRC, ESRD |
| SNC | Amiloide leptomeningea → declino cognitivo, atassia, ictus (raro) |
Diagnosi
- Test genetico (sequenziamento TTR) — definitivo
- Biopsia tessuto (cuscinetto adiposo, nervo, cuore) + Rosso Congo + immunoistochimica TTR
- Scintigrafia (Tc-99m PYP/DPD) — captazione cardiaca (Grado 1–3)
- Studi conduzione nervosa (polineuropatia assonale sensitivo-motoria)
Panorama Terapeutico
- Stabilizzatori TTR: Tafamidis (FDA: cardiomiopatia), Diflunisal (off-label neuropatia) — rallentano dissociazione tetramero.
- Silenzatori Genici: Patisiran (siRNA, EV q3set), Vutrisiran (siRNA, SC q3mesi), Inotersen (ASO, SC settimanale) — riducono produzione TTR. FDA-approvati per polineuropatia.
- Trapianto Fegato: Storico curativo (rimuove fonte TTR mutante); ora riservato a casi selezionati date terapie disease-modifying.
- Sintomatico: Farmaci dolore neuropatico, gestione autonomica, terapia scompenso cardiaco, cura oculare.
Prognosi
Non trattata: 10–15 anni da esordio a morte. Terapia disease-modifying precoce estende significativamente sopravvivenza e preserva funzione. Screening neonatale in aree endemiche permette trattamento pre-sintomatico.