Mestruazione Assente (Amenorrea Secondaria): Cause, Diagnosi e Quando Preoccuparsi

Definizione e epidemiologia

Amenorrea secondaria: assenza di mestruazioni per ≥3 mesi in donna con cicli precedentemente regolari, o ≥6 mesi in donna con cicli irregolari. Prevalenza ~3-5% donne età fertile. Gravidanza = causa n.1 (sempre escludere per prima).

Cause sistematiche per categoria (approccio diagnostico)

Categoria	Cause principali	Meccanismo chiave	Indizi clinici
Gravidanza	Gravidanza intrauterina, extrauterina, mola idatiforme	hCG → mantenimento corpo luteo → progesterone → no mestruazione	Test gravidanza urinario/sierico (β-hCG). Sempre primo step.
Ipotalamo-Ipofisi (Funzionale/Organica)	Stress psicofisico intenso, eccesso esercizio, disturbi alimentari (anoressia), perdita peso rapida (>10% peso corporeo), BMI <18.5, tumori ipofisari (prolattinoma, craniofaringioma), sarcoidosi, encefalite, trauma, irradiazione	Soppressione GnRH pulsatile → ↓ LH/FSH → anovulazione, ipogonadismo ipogonadotropo (ipogonadotropo). Prolattina ↑ → inibizione GnRH.	Storia: stress, esercizio, peso, alimentazione. Esami: Prolattina, TSH, FSH, LH, Estradiolo, MRI ipofisi se prolattina >100 ng/ml o cefalea/deficit campimetrico.
Ovaio (Insufficienza Ovarica)	Menopausa precoce (<40 anni - POI), Sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), Sindrome da resistenza ovarica, Chemioterapia/Radioterapia, Chirurgia ovarica, Galattosemia, Mutazioni FMR1 (premutazione), Autoimmunità (tiroidite, surrenale)	Ovaio non risponde a gonadotropine → ↑ FSH (menopausa/POI) o disordini androgeni/insulino-resistenza (PCOS).	FSH >25-30 UI/L (2 dosaggi a distanza 4 sett) = POI. PCOS: Rotterdam 2/3 (iperandrogenismo, anovulazione, ovaio policistico eco). AMH ↑ in PCOS, ↓ in POI.
Utero (Cause uterine/uterine)	Sindrome di Asherman (sinechie post-raschiamento/cesareo/infezione), Atresia cervicale, Ipoplasia uterina, Fibromi sottomucosi enormi (raro causa amenorrea totale)	Endometrio danneggiato/assente o deflusso ostruito → no sfaldamento nonostante stimolazione ormonale normale.	Storia: raschiamenti, infezioni, cesarei. Isteroscopia diagnostica (gold standard). Ecografia: endometrio sottile/assente, sinechie.
Farmaci	Contraccettivi (pillola, IUD LNG, impianto, iniezione DMPA), Antipsicotici (↑ prolattina), Antidepressivi, Chemioterapici, Oppioidi, GnRH analoghi, Antiandrogeni	Soppressione asse HPO, ↑ prolattina, atrofia endometriale (contraccettivi).	Anamnesi farmacologica accurata. Sospendere se possibile → recupero 3-6 mesi (DMPA fino a 12-18 mesi).
Endocrino sistemico	Ipotiroidismo/iper tiroidismo, Iperprolattinemia (farmaci, microadenoma), Sindrome di Cushing, Insufficienza surrenalica, Acromegalia	Alterazione asse HPO, metabolismo steroidico, GnRH.	TSH, fT3, fT4, Prolattina, Cortisolo salivare notturno/test desametasone, IGF-1.
Cronico/Sistemico	Malattie infiammatorie croniche (IBD, AR, SLE), Insuf. renale/epatica avanzata, Malnutrizione, HIV, Cancro	Infiammazione sistemica, catabolismo, disfunzione d'organo → soppressione riproduzione.	Contesto clinico evidente. Esami infiammatori, funzionalità d'organo.

Algoritmo diagnostico essenziale (stepwise)

1. β-hCG: Escludi gravidanza (urina/siero).
2. Profilo ormonale basale (2-3° giorno ciclo se presente, altrimenti random): FSH, LH, Estradiolo, Prolattina, TSH, Testosterone totale, SHBG, Androstenedione, DHEA-S, 17-OHP (se iperandrogenismo), AMH.
3. Test al progesterone (Progestin Challenge): Medrossiprogesterone 10mg x 10gg o Progesterone micronizzato 200mg x 10gg.
   • Sanguinamento da sospensione → Endometrio intatto + Estrogeni sufficienti → Causa: anovulazione (PCOS, ipotalamica, farmaci).
   • Nessun sanguinamento → Causa: basso estrogeni (POI, ipotalamica severa) OPPURE patologia uterina (Asherman) OPPURE out-track (es. gravidanza extrauterina rara).
4. Imaging: Ecografia pelvica/transvaginale (ovaio policistico, volume ovarico, endometrio, sinechie). MRI ipofisi se prolattina alta. Isteroscopia se sospetto Asherman.
5. Genetica: Cariotipo se POI <30aa o disgenesia gonadica. Premutazione FMR1.

Perché non ignorare l'amenorrea

• Salute ossea: Ipogonadismo → perdita rapida BMD → osteoporosi precoce.
• Salute cardiovascolare: Estrogeni protettivi → perdita precoce ↑ rischio CVD.
• Fertilità: Finestra riproduttiva che si chiude (POI) o disfunzione ovulatoria (PCOS).
• Qualità vita: Sintomi ipoestrogenismo (vampate, secchezza, umore, sonno).
• Patologia sottostante trattabile: Prolattinoma, tiroidite, PCOS, Asherman, disturbi alimentari.

Conclusione: Una mestruazione saltata occasionale può capitare (stress, viaggio, malattia). ≥3 mesi = indagine medica obbligatoria. Il ginecologo/endocrinologo identificherà la causa e imposterà la terapia: correzione stile vita, trattamento causa base (tiroide, prolattina, PCOS), TOS/estrogeni se ipogonadismo, chirurgia se Asherman, supporto fertilità se desiderata.