Inibitori della transcriptasi inversa: meccanismo e ruolo nel trattamento dell'HIV

Targeting il ciclo vitale dei retrovirus

Gli inibitori della transcriptasi inversa (RTI) sono una pietra miliare della terapia antiretrovirale (ART) per HIV-1 e HIV-2. Bloccano l'enzima che permette ai retrovirus di convertire il loro genoma RNA in DNA — passo obbligatorio per l'integrazione nel cromosoma dell'ospite.

Due classi di RTI

Classe	Meccanismo	Esempi	Profilo resistenza
NRTI/NtRTI (Inibitori nucleosidici/nucleotidici)	Analoghi substrato competitivi; mancano 3'-OH → terminazione catena dopo incorporazione.	Tenofovir (TDF/TAF), Emtricitabina (FTC), Lamivudina (3TC), Abacavir (ABC), Zidovudina (AZT)	Mutazioni comuni: M184V (FTC/3TC), K65R (TDF), K103N (AZT).
NNRTI (Inibitori non nucleosidici)	Legame allosterico a tasca idrofobica → cambiamento conformazionale inibisce attività polimerasica.	Efavirenz (EFV), Nevirapina (NVP), Rilpivirina (RPV), Doravirina (DOR), Etravirina (ETR)	Bassa barriera genetica; singola mutazione (K103N, Y181C, G190A) conferisce resistenza ad alto livello a NNRTI 1a gen.

Uso clinico

• ART prima linea: 2 NRTI + 1 INSTI (inibitore integrasi) preferito (es. BIC/FTC/TAF, DTG/3TC). Regimi base NNRTI sono alternative.
• Profilassi post-esposizione (PEP): TDF/FTC + DTG o RAL per 28 giorni.
• Profilassi pre-esposizione (PrEP): TDF/FTC o TAF/FTC giornaliero; event-driven (2-1-1) per MSM.

Punti chiave

• Gli RTI non curano l'HIV; sopprimono replicazione a livelli non rilevabili (<50 copie/mL), preservando funzione immunitaria e prevenendo trasmissione (U=U).
• L'aderenza è cruciale — livelli sottoterapeutici selezionano resistenza.
• Gli NRTI richiedono fosforilazione intracellulare; gli NNRTI no.
• NRTI eliminati per via renale (TDF, FTC, 3TC) richiedono aggiustamento dose per eGFR <50 mL/min.

La transcriptasi inversa è anche target per altri retrovirus (HTLV-1/2), ma uso clinico limitato a HIV.