Malattia di Cushing: Sintomi, Diagnosi e Cause
Definizione e classificazione
Sindrome di Cushing: quadro clinico da eccesso cronico di cortisolo (endogeno o esogeno).
Malattia di Cushing: forma ACTH-dipendente da adenoma ipofisario secernente ACTH (70% Cushing endogeno).
Eziologia
| Categoria | Cause | Frequenza |
|---|
| Esogena | Glucocorticoidi farmacologici (orali, inalatori, topici ad alte dosi/lungo termine, intra-articolari, epidurali) | Più comune in assoluto |
| Endogena ACTH-dipendente | Malattia di Cushing (adenoma ipofisario micro/macro)
Secrezione ectopica ACTH (carcinoma polmonare microcitico, carcinoidi timici/pancreatici/rettali, feocromocitoma, carcinoma tiroideo midollare, tumori neuroendocrini) | 70% endogeno
15-20% endogeno |
| Endogena ACTH-indipendente | Adenoma surrenale (benigno, 60%)
Carcinoma surrenale (raro, aggressivo)
Iperplasia nodulare bilaterale primitiva (PPNAD)
Iperplasia macronodulare surrenale (AIMAH) | 10-15% endogeno |
Quadro clinico (sintomi e segni)
Metabolici / Composizione corporea
- Obesità centripeta: facies lunare (plethorica), accumulo soprascapolare ("gobba di bufalo"), addome (arti sottili)
- Strie violacee/rosse larghe (>1 cm) addome, fianchi, radici cosce, seno, braccia
- Pelle sottile, trasparente, ecchimosi spontanee, ritardo guarigione, infezioni cutanee ricorrenti
- Acne, irsutismo (donne), alopecia androgenetica
Sistemici
- Ipertensione arteriosa (80-85%) - spesso resistente
- Intolleranza glucidica / Diabete mellito tipo 2 (50-60%)
- Dislipidemia (↑ LDL, ↑ trigliceridi, ↓ HDL)
- Osteoporosi severa (fratture vertebrali asintomatiche frequenti), osteonecrosi avascolare
- Miopatia prossimale (difficoltà alzarsi da sedia/scale)
- Immunosoppressione: infezioni ricorrenti/atipiche, riattivazione TB, herpes zoster
- Tromboembolismo venoso (rischio ↑ 3-5x)
Neuropsichiatrici
- Depressione maggiore (50-60%), ansia, irritabilità, labilità emotiva
- Deficit cognitivi: memoria, attenzione, funzioni esecutive (atrofia ippocampo reversibile)
- Psicosi, mania (raro)
- Insonnia, sonno frammentato
Riproduttivi
- Donne: oligomenorrea/amenorrea, infertilità, irsutismo, virilizzazione (se androgeni co-secreti)
- Uomini: ipogonadismo ipogonadotropo (↓ libido, DE, infertilità)
Diagnostica: algoritmo stepwise (Linee guida Endocrine Society 2021)
Fase 1: Screening (se sospetto clinico moderato/alto)
Almeno 2 test positivi su 3 (sensibilità/specificità >95% combinati):
- Cortisolo salivare mezzanotte (2 notti, a casa): > 0,09-0,15 mcg/dL (2,5-4 nmol/L) - migliore sensibilità/specificità.
- Cortisolo urinario libero 24h (2-3 raccolte): > 50-100 mcg/24h (138-276 nmol/24h) - riflette cortisolo libero integrato.
- Test soppressione desametasone 1 mg (DST 1mg): 1 mg desametasone ore 23:00 → cortisolo sierico ore 8:00. Cut-off < 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) esclude; > 5 mcg/dL (138 nmol/L) fortemente suggestivo. Zona grigia 1,8-5: ripetere/altri test.
Nota: farmaci induttori enzimatici (antiepilettici, rifampicina, erba San Giovanni) → falsi negativi DST. Estrogeni orali → ↑ CBG → ↑ cortisolo totale (usare cortisolo salivare/libero).
Fase 2: Conferma e diagnosi eziologica (se screening positivo)
- ACTH plasmatico basale (ore 8:00, EDTA, ghiaccio, centrifugazione immediata):
- ACTH < 5-10 pg/mL → ACTH-indipendente (surrene).
- ACTH > 20 pg/mL → ACTH-dipendente (ipofisi vs ectopico).
- ACTH 10-20: zona grigia → test dinamici.
- Se ACTH-dipendente:
- RM ipofisi dedicata (dynamic contrast-enhanced, 3T) - sensibilità 60-70% per microadenomi <6mm.
- Se RM negativa/dubbia → Cateterismo seni petrosi inferiori (IPSS) gold standard: gradiente ACTH seno petroso/periferica >2 basale, >3 post-CRH → malattia Cushing.
- Se IPSS negativo/non fattibile → ricerca fonte ectopica: TC torace/addome/pelvi, PET-FDG / DOTATATE, broncoscopia.
- Se ACTH-indipendente:
- TC surreni (fase arteriosa/venosa/ritardata) - caratterizzazione massa (HU <10 = adenoma lipidico; washout >60% = adenoma).
- Se bilaterale iperplasia → genetica (PRKACA, PDE11A, PDE8B, ARMC5).
Trattamento
Malattia di Cushing (adenoma ipofisario)
- Chirurgia transsfenoidale endoscopica (gold standard): remissione 75-90% microadenomi, 50-70% macroadenomi. Chirurgo esperto (>50 casi/anno).
- Se persistenza/recidiva: reintervento, radioterapia stereotassica/frazionata, farmaci (pasireotide, cabergolina, ketoconazolo, osilodrostat, mifepristone), surrenalectomia bilaterale (ultima ratio).
Secrezione ectopica ACTH
- Chirurgia tumore primitivo (se localizzato/resecabile).
- Farmaci inibitori steroidogenesi / mifepristone / radioterapia / chemioterapia per controllo cortisolo.
Cushing surrenale
- Surrenalectomia laparoscopica unilaterale (adenoma).
- Bilaterale se iperplasia bilaterale / carcinoma / fallimento unilaterale.
- Carcinoma: chirurgia radicale + mitotano adiuvante + chemioterapia (EDP: etoposide, doxorubicina, cisplatino) + radioterapia.
Cushing esogeno
- Riduzione graduale / sospensione glucocorticoide se possibile.
- Se indispensabile: dose minima efficace, vie alternative (inalatori, topici), monitoraggio stretto complicanze.
Follow-up post-remissione
- Rischio recidiva 10-25% a 10 anni (malattia Cushing).
- Controlli: cortisolo salivare mezzanotte / UFC / DST 1mg ogni 6-12 mesi x 5-10 anni.
- Sostituzione glucocorticoide temporanea post-chirurgia (asse HPA soppresso) - scalare su mesi.
- Monitoraggio complicanze residue: ipertensione, diabete, osteoporosi (DEXA, vit D, bifosfonati/denosumab), dislipidemia, salute mentale, qualità vita.
Prognosi
Mortalità normalizzata se remissione sostenuta. Persistenza ipercortisolismo → mortalità 3-4x (CV, infezioni, tromboembolismo). Qualità vita spesso compromessa anche in remissione (sequelae metaboliche, ossee, neurocognitive, psicologiche). Supporto multidisciplinare essenziale.