Sintomi Malattia di Fabry: Presentazione X-Linked in Maschi vs Femmine

La malattia di Fabry è un disordine da accumulo lisosomiale X-linked causato da mutazioni nel gene GLA, portando a deficienza di α-galattosidasi A e accumulo di globotriaosilceramide (Gb3). I maschi sono tipicamente severamente colpiti; le femmine hanno espressione variabile per inattivazione X casuale.

Fenotipo Maschile Classico (Tipo 1)

• Infanzia/Adolescenza:
  • Acroparestesie: dolore bruciante mani e piedi (trigger: calore, esercizio, febbre, stress)
  • Intolleranza calore ed esercizio
  • Angiocheratomi: chiazze rosso scuro puntiformi (area "mutande", labbra, mucosa)
  • Ipoidrosi o anidrosi
  • Verticillata corneale (opacità a vortice) — patognomonica, asintomatica
  • Gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, sazietà precoce
• Età adulta (30–50 anni):
  • Renale: proteinuria progredendo a malattia renale terminale (causa morte principale pre-ERT)
  • Cardiaco: ipertrofia ventricolare sinistra, fibrosi, aritmia, ispessimento valvolare, scompenso con frazione eiezione preservata
  • SNC: attacchi ischemici transitori/ictus (vertebrobasilare), lesioni sostanza bianca
  • Ipopoacusia, acufeni

Fenotipo Femminile (Variabile)

• Inattivazione X casuale crea pattern mosaico accumulo Gb3.
• Range: asintomatica a ugualmente severa come maschi.
• Presentazione tipica: più lieve, esordio tardivo acroparestesie, verticillata corneale, coinvolgimento renale e cardiaco lieve.
• ~70% sviluppa sintomi entro 40 anni; ~20% raggiunge malattia renale terminale.
• Variante cardiaca (Tipo 2): esordio tardivo ipertrofia/fibrosi ventricolare sinistra senza sintomi classici precoci.

Diagnosi

• Maschi: Bassa attività α-Gal A in leucociti, plasma, o dried blood spots → conferma sequenziamento GLA.
• Femmine: Attività enzimatica inaffidabile (può essere normale in portatrici); sequenziamento GLA richiesto.
• Biomarcatori: lisso-Gb3 (globotriaosilsfingosina) — elevato in entrambi sessi; più affidabile per femmine.

Trattamento

• Terapia Sostitutiva Enzimatica (ERT): Agalsidasi alfa (0.2 mg/kg ogni 2 settimane) o beta (1 mg/kg ogni 2 settimane). Rallenta declino renale e cardiaco; riduce dolore.
• Terapia Chaperone: Migalastat (123 mg a giorni alterni) per mutazioni ammissibili (~35–50%). Orale; stabilizza enzima mutante.
• Coadiuvanti: Farmaci dolore neuropatico (gabapentin, pregabalin, duloxetina); ACE-inibitori/ARB per proteinuria; antiaggreganti per prevenzione ictus.

Screening Familiare

Eredità X-linked: Tutte le figlie di maschio affetto sono portatrici; 50% figli di portatrice sono affetti. Test a cascata essenziale.

Diagnosi precoce porta a ERT precoce e funzione d'organo preservata. La malattia di Fabry è trattabile – non mancarla.