Malattia di Huntington: genetica, patofisiologia, caratteristiche cliniche e ereditarietà

La malattia di Huntington (MH) è un disordine neurodegenerativo autosomico dominante causato da espansione ripetizione trinucleotidica CAG nel gene HTT su cromosoma 4p16.3. L'allele normale contiene ≤35 ripetizioni CAG; 36–39 conferiscono penetranza ridotta, mentre ≥40 causano penetranza piena con sviluppo malattia quasi certo.

Patogenesi

Il tratto CAG espanso si traduce in tratto poliglutammina allungato nella proteina huntingtina. Huntingtina mutante (mHTT) forma aggregati intracellulari, disgrega regolazione trascrizionale, compromette funzione mitocondriale e trasporto assonale, altera segnalazione sinaptica. Queste perturbazioni culminano in perdita neuronale selettiva, più prominente nello striato (caudato e putamen) e corteccia cerebrale.

Manifestazioni cliniche

• Motorie: Corea (movimenti involontari danza-simili), distonia, rigidità, bradicinesia, compromissione andatura, disartria.
• Cognitive: Disfunzione esecutiva, compromissione pianificazione e organizzazione, declino memoria, eventuale demenza.
• Psichiatriche: Depressione, ansia, irritabilità, apatia, comportamenti ossessivo-compulsivi, psicosi.

Esordio tipicamente in età adulta media (30–50 anni), ma forme giovanili esistono con espansioni ripetizioni maggiori.

Ereditarietà e test genetico

Ogni figlio di un genitore affetto ha 50% probabilità di ereditare l'allele espanso. Test genetico predittivo disponibile ma richiede esteso counseling pre- e post-test per profonde implicazioni psicologiche. Attualmente, nessuna terapia disease-modifying esiste; gestione è sintomatica e di supporto, coinvolgendo cura multidisciplinare per sintomi motori, cognitivi, psichiatrici.