Malattia Tay-Sachs: mutazione gene HEXA e meccanismo patogenetico
La malattia Tay-Sachs è causata da mutazioni loss-of-function nel gene HEXA (15q23-q24), che codifica la subunità α della β-esosaminidasi A (HexA). HexA è un enzima lisosomiale essenziale per catabolismo GM2 ganglioside.
Patogenesi molecolare
- Mutazioni HEXA → subunità α assente/difettosa → dimero HexA (αβ) instabile → <1% attività residua (infantile classica).
- GM2 ganglioside accumula in lisosomi neuronali → corpi citoplasmatici membranosi (MCB).
- Disfunzione e morte neuronale → neurodegenerazione progressiva.
Spettro mutazioni
- Oltre 200 varianti patogene riportate: inserzioni, delezioni, splice-site, missenso, nonsense.
- Eterogeneità allelica: Diverse mutazioni → diversa attività residua → spettro fenotipo (infantile, giovanile, esordio tardivo).
- Mutazioni fondatrici in popolazioni specifiche (vedi Articolo 161527).
- Alleli pseudodeficienza (R247W, R249W): Riducono attività vs substrato artificiale (4-MUG) ma non vs GM2 naturale; benigni.
Correlazione genotipo-fenotipo
| Genotipo | HexA residua | Fenotipo |
|---|
| Null / Null | <1% | Infantile classica |
| Null / Residuo | 1–5% | Giovanile |
| Residuo / Residuo | 5–15% | Esordio tardivo (LOTS) |
| Pseudodeficienza / Patogenica | Normale (substrato naturale) | Portatore asintomatico |
Implicazioni
- Test portatori: Devono distinguere pseudodeficienza (DNA richiesto).
- Diagnosi prenatale: Dosaggio enzimatico su CVS/amniociti + conferma sequenziamento.
- Sviluppo terapeutico: Approcci mutazione-specifici (chaperoni per mutazioni misfolding, read-through per nonsense, gene therapy per tutte).
- Deficienza attivatore GM2 (variante AB): Mutazioni GM2A causano fenotipo identico; testare se HEXA negativo.
L'asse HEXA-GM2 esemplifica come un singolo difetto enzimatico casca in catastrofico fallimento neurologico.