Digossina: Usi, Meccanismo d'Azione, Dosaggio, Monitoraggio ed Effetti Collaterali

Cos'è la Digossina

La digossina è un glicoside cardiotonico (digitalico) derivato da Digitalis lanata. È uno dei farmaci cardiovascolari più antichi ancora in uso. Disponibile per via orale (compresse 0,125 mg, 0,25 mg) ed endovenosa. Ha indice terapeutico stretto (dose terapeutica vicina a dose tossica).

Meccanismo d'Azione

1. Inibizione Na⁺/K⁺-ATPasi (pompa sodio-potassio) sulla membrana dei cardiomiociti.
2. ↑ [Na⁺] intracellulare → ↓ gradiente Na⁺ per scambiatore Na⁺/Ca²⁺ (NCX) → ↓ efflusso Ca²⁺ → ↑ [Ca²⁺] intracellulare.
3. Effetto inotropo positivo: ↑ forza contrattile (più Ca²⁺ disponibile per contrazione).
4. Effetto cronotropo negativo (nodo seno): ↑ tono vagale → ↓ automaticità NSA.
5. Effetto dromotropo negativo (nodo AV): ↑ tono vagale + effetto diretto → ↓ velocità conduzione AV (↑ periodo refrattario).
6. Effetto elettrofisiologico: ↓ durata potenziale d'azione e periodo refrattario atriale/ventricolare (↑ corrente K⁺ uscente) → predispone ad aritmie (es. tachicardia atriale con blocco AV).

Indicazioni Terapeutiche Attuali (Linee Guida ESC/ACC/AHA)

Classe I (Fortemente Raccomandato)

• Fibrillazione Atriale (FA) / Flutter Atriale cronica con risposta ventricolare rapida: controllo della frequenza ventricolare (rate control) quando beta-bloccanti e/o calcio-antagonisti non-DHP sono insufficienti, controindicati o non tollerati. Non converte in ritmo sinusale.
• Scompenso Cardiaco con Frazione di Eiezione Ridotta (HFrEF, FE ≤40%) in classe NYHA II-IV nonostante terapia medica ottimale (OMT) (ACEi/ARB/ARNI + beta-bloccante + MRA + SGLT2i + diuretico). Aggiunge beneficio sintomatico e riduce ospedalizzazioni per HF (trial DIG). Non riduce mortalità.

Classe IIa/IIb

• FA con FE preservata (HFpEF) per controllo frequenza (evidenza minore).
• Cardiomiopatia restrittiva / amiloidosi (cautela: sensibilità ↑).

NON Indicata

• Prevenzione primaria FA.
• Scompenso solo diastolico senza FA (nessun beneficio dimostrato).
• Tachicardia giunzionale/ventricolare.
• Bradicardia/blocco AV (senza pacemaker).

Dosaggio e Titolazione

Dosaggio Standard (Adulti, Funzionalità Renale Normale)

• Carico (raro oggi, solo urgenza controllo FC FA): 0,5-0,75 mg EV/orale diviso in dosi (es. 0,25 mg poi 0,125 mg q6-8h x 2-3 dosi) sotto monitoraggio ECG continuo.
• Mantenimento: 0,125-0,25 mg/die per os (una volta al giorno).
• Dose "anziana/fragile/renale": 0,0625-0,125 mg/die (mezza compressa 0,125 mg o gocce).

Adattamento per Funzionalità Renale (ClCr = Clearance Creatinina)

Digossina eliminata per ~60-80% per via renale immodificata. Emivita: 36-48h (normale) → ↑ fino a 4-5 giorni in insufficienza renale severa.

ClCr (mL/min)	Dose Mantenimento Tipica	Frequenza Monitoraggio Livello
≥60	0,125-0,25 mg/die	Basale, a steady-state (5-7 gg), poi periodico
30-59	0,125 mg/die (o a giorni alterni)	Più frequente (es. 3-5 gg post-cambio dose)
10-29	0,0625-0,125 mg a giorni alterni	Stretto (ogni 1-2 sett iniziale)
<10 / Dialisi	0,0625 mg a giorni alterni / post-dialisi	Molto stretto (pre/post dialisi)

Regola pratica: "Start low, go slow". Obiettivo: livello sierico 0,5-0,9 ng/mL (0,6-1,1 nmol/L) per HF; 0,8-1,2 ng/mL per controllo FC FA. Livelli >1,2 ng/mL ↑ rischio tossicità senza beneficio addizionale. Livelli >2,0 ng/mL = tossico.

Monitoraggio Terapeutico (TDM - Therapeutic Drug Monitoring)

• Tempo prelievo: Almeno 6-8 ore post-dose (trough), idealmente 12-24h (steady state). Non prelevare in fase di distribuzione (primi 2-4h) → falsi alti.
• Steady-state: dopo ~5 emivite (5-7 gg normale, 2-3 sett se renale).
• Monitoraggio clinico parallelo: FC (target FA: 60-80 bpm riposo, <110 bpm sforzo), ritmo (ECG), segni tossicità, funzionalità renale, elettroliti (K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺).
• ECG segni digossina (terapeutici): "Scooping" ST (depressione ST concava verso l'alto, "salvador Dali"), onda T piatta/invertita, accorciamento QT. Non indicano tossicità.

Tossicità da Digossina: Riconoscimento e Gestione

Fattori Precipitanti

• Ipopotassiemia (diuretici ansa, scarsa introito, diarrea) - più comune. K⁺ compete con digossina per sito legame Na⁺/K⁺-ATPasi.
• Ipermagnesiemia, Ipercalcemia.
• Insufficienza renale acuta/sovrapposta (disidratazione, nefrotossici, ACEi/ARB + diuretico + digossina = "triple whammy").
• Interazioni farmacologiche (↑ livelli digossina): Amiodarone (↑ 70-100%!), Verapamil/Diltiazem (↑ 50-75%), Chinidina (↑ 100%+), Claritromicina/Eritromicina, Itraconazolo, Ciclosporina, Propafenone, Betabloccanti (lieve), P-gp inibitori.
• Età avanzata, basso peso, massa muscolare ridotta.

Manifestazioni Cliniche (Sistema d'Organo)

Sistema	Segni/Sintomi
Gastrointestinale (più precoce, comune)	Anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.
Neurologico/CNS	Confusione, disorientamento, allucinazioni visive (aloni giallo-verdi - xantopsia), cefalea, letargia, depressione, psicosi.
Cardiaco / Aritmico (più grave)	Bradicardia severa, blocco AV alto grado, arresto sinusale, tachicardia atriale con blocco AV (patognomonico), tachicardia giunzionale accelerata, extrasistoli ventricolari (bigeminismo, trigeminismo), tachicardia ventricolare bidirezionale (patognomonica), fibrillazione ventricolare, asistolia.
Visivo	Visione offuscata, aloni colorati (xantopsia), scotomi, diplopia.

Gestione della Tossicità

1. SOSPENDERE IMMEDIATAMENTE LA DIGOSSINA.
2. Correggere elettroliti: K⁺ EV se <4,0 (target 4,5-5,0), Mg²⁺ EV se basso. Evitare Ca²⁺ EV (↑ rischio aritmie fatali - "stone heart").
3. Trattamento aritmie: Atropina (bradicardia/blocco AV), Cardioversione DC (bassa energia, es. 5-10 J) per tachiaritmie instabili (alta energia può precipitare VF), Lidocaina / Fenitoina (aritmie ventricolari), Magnesio EV (TdP). EVITARE calcio, adrenalina, simpaticomimetici.
4. Frammenti Anticorpo Anti-Digossina (Digoxin Immune Fab - DigiFab/Digibind): Antidoto specifico. Indicazioni: pericolo di vita (aritmie maligne, iperkaliemia >5,5-6,0 mmol/L da tossicità severa, ingestione massiva), livello >10-15 ng/mL (acuto) o >4 ng/mL (cronico) con tossicità severa. Dose: n° fiale = (livello sierico ng/mL × peso kg) / 100 (approssimativo) o per carico corporeo stimato. Rimuove digossina libera dal plasma → redistribuzione tessutale → ri-dosaggio possibile.
5. Emodialisi / Emoperfusione: NON efficaci (alto volume distribuzione, legame tissutale). Solo se insufficienza renale severa per correzione elettroliti/volemia.

Interazioni Farmacologiche Chiave (Oltre Quelle Che Aumentano Livelli)

• Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital, Erba di San Giovanni (Induttori P-gp/CYP3A4): ↓ livelli digossina → perdita effetto.
• Antiacidi / Colestiramina / Colestipolo / Sulfasalazina / Neomicina: ↓ assorbimento digossina (separare assunzione 2-4h).
• Succedanei potassio / Diuretici risparmiatori K⁺ (spironolattone, eplerenone, amiloride, triamterene): ↑ K⁺ → ↓ tossicità digossina (protettivo), ma monitorare iperkaliemia (spec. con ACEi/ARB/ARNI + MRA + SGLT2i).

Considerazioni Speciali

• Gravidanza (Cat. C): attraversa placenta. Usata per FA fetale / tachiaritmie fetali (trattamento materno). Monitoraggio materno/fetale stretto.
• Allattamento: escreta nel latte (basse concentrazioni). Generalmente compatibile (AAP), monitorare lattante.
• Chirurgia non cardiaca: continuare digossina. Monitoraggio ECG perioperatorio.
• RMN: dispositivo non impiantabile, ma pazienti con digossina possono fare RMN (nessun dispositivo metallico).

Conclusione

La digossina mantiene un ruolo specifico e limitato nella terapia cardiovascolare moderna: controllo della frequenza in FA refrattaria a BB/Ca-antagonisti e terapia add-on in HFrEF sintomatica nonostante OMT. Il suo indice terapeutico stretto richiede dosaggio personalizzato per funzionalità renale, età, peso, monitoraggio regolare dei livelli sierici (trough) e vigilanza costante su interazioni, ipopotassiemia e funzionalità renale. La conoscenza dei segni ECG "digitalici" (non tossici) vs aritmie da tossicità e la disponibilità degli anticorpi anti-digossina (DigiFab) per tossicità severa sono essenziali per la prescrizione sicura.