Fibrosi Cistica: Mutazione CFTR e Difetto del Trasporto Ionico

La fibrosi cistica (FC) è un disordine autosomico recessivo causato da mutazioni nel gene CFTR (cromosoma 7q31.2), che codifica la proteina regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica.

Funzione Normale del CFTR

• Canale Cl⁻ attivato da cAMP nella membrana apicale delle cellule epiteliali
• Regola la secrezione di Cl⁻ e inibisce ENaC (canale epiteliale Na⁺) → limita l'assorbimento di Na⁺
• Effetto netto: idratazione luminale tramite flusso osmotico d'acqua
• Trasporta anche HCO₃⁻ (bicarbonato) → critico per pH e viscosità del muco

Conseguenze Organo-Specifiche della Disfunzione CFTR

Organo	Difetto	Manifestazione Clinica
Vie aeree	↓ secrezione Cl⁻, ↑ assorbimento Na⁺ → ASL disidratato	Muco denso, clearance mucociliare compromesso, infezioni croniche (P. aeruginosa, S. aureus), bronchiectasie
Pancreas	↓ secrezione HCO₃⁻ → secrezioni acide, vischiose	Ostruzione duttale, autodigestione, insufficienza pancreatica (85%), diabete (CFRD)
Intestino	Contenuto luminale disidratato	Ileo meconiale (neonati), DIOS, invaginazione, stipsi
Ghiandole sudoripare	↓ riassorbimento Cl⁻ nel dotto	Alto Cl⁻ nel sudore (>60 mmol/L) = diagnostico
Deferenti	Assenza congenita (CBAVD)	Infertilità maschile (98%)
Fegato/vie biliari	Bile inspissato	Cirrosi biliare focale, calcoli biliari

Target Terapeutici

• Modulatori CFTR: Correttori (folding/trafficking) + potenziatori (gating canale) – es. elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta) per F508del e altre mutazioni
• Sintomatici: Drenaggio vie aeree, enzimi pancreatici, supporto nutrizionale, antibiotici

Disfunzione CFTR = fallimento trasporto ionico/fluido epiteliale → malattia multisistemica. I modulatori ora trattano la causa radicale per ~90% dei pazienti.