Iperbilirubinemia: Cause, Ittero Neonatale, Sindromi Genetiche e Trattamento
L'iperbilirubinemia è l'eccesso di bilirubina nel sangue. La bilirubina (gialla) deriva da catabolismo eme (emoglobina, mioglobina, citocromi). Bilirubina non coniugata (indiretta, lipofila, legata albumina) → fegato → coniugazione (UGT1A1) → bilirubina coniugata (diretta, idrosolubile) → bile → intestino → urobilinogeno/stercobilin (feci) / riassorbimento circolo enteroepatico. Normale: bilirubina totale <1,2 mg/dl (indiretta <1,0, diretta <0,3). Ittero clinico visibile >2,5-3 mg/dl.
Ittero Neonatale e Iperbilirubinemia Neonatale
Fisiologica: picco 3-5° giorno (termine), 5-7° (pretermine). Fattori: ↑ turnover eritrociti (vita breve), ↓ UGT1A1 attività, ↑ β-glucuronidasi intestinale (circolo enteroepatico), ↓ flora batterica. ~60% neonati termine, 80% pretermine.
- Rischio neurotossicità (Kernictero): bilirubina non coniugata attraversa barriera ematoencefalica (immatura) → deposito nuclei della base (globus pallidus, subtalamico), ippocampo, cervelletto → encefalopatia bilirubinica acuta (letargia, ipotonia, scarso nutrimento, pianto acuto, opisthotonos, febbre, convulsioni) → kernictero cronico (paralisi cerebrale coreoatetosica, sordità neurosensoriale, ritardo mentale, paralisi sguardo verticale).
- Fattori rischio kernictero: prematurità, emolisi (ABO/Rh incompatibilità, G6PD, sferocitosi), sepsi, ipossia, acidosi, ipoalbuminemia, fratellino con fototerapia.
- Screening: bilirubina transcutanea (TcB) / sierica (TSB) per età in ore (nomogramma Bhutani). Trattamento se TSB > linea fototerapia / scambio.
Trattamento Ittero Neonatale
- Fototerapia (Standard): luce blu (460-490 nm) → isomerizzazione bilirubina (configurazione 4Z,15Z → 4Z,15E + lumirubina) → forme idrosolubili escrebili in bile/urine senza coniugazione. Intensità: standard / intensiva / doppia. Occhiali protezione, monitoraggio TSB, idratazione, temperatura.
- Trasfusione di scambio (Exchange Transfusion): TSB critico o fallimento fototerapia / segni encefalopatia acuta. Rimuove bilirubina + anticorpi (se emolisi) + fornisce globuli rossi normali.
- Immunoglobuline IV (IVIG): se emolisi isoimmunitaria (anti-D/ABO) → ↓ emolisi → ↓ bisogno trasfusione scambio.
Sindromi Genetiche da Iperbilirubinemia Non Coniugata
| Sindrome | Difetto | Trasmissione | Caratteristiche |
|---|
| Crigler-Najjar Tipo I | Assenza completa UGT1A1 | Autosomica recessiva | Bilirubina >20-25 mg/dl, kernictero letale in infanzia senza fototerapia aggressiva/notturna lifelong. Trapianto epatico curativo. |
| Crigler-Najjar Tipo II (Arias) | Attività UGT1A1 residua ~10% | Autosomica recessiva | Bilirubina 6-20 mg/dl. Risponde a fenobarbital (induttore UGT). Prognosi buona. |
| Gilbert | ↓ espressione UGT1A1 (promotore TA repeat) ~30% attività | Autosomica recessiva (eterozigoti asintomatici) | Bilirubina 1,5-5 mg/dl (fluttua: digiuno, stress, malattia, esercizio). Benigna, asintomatica, nessun trattamento. Diagnosi: digiuno 24h → ↑ bilirubina, test fenobarbital (↓ bilirubina), genetica. |
Sindromi da Iperbilirubinemia Coniugata (Colestasi)
| Sindrome | Difetto | Caratteristiche |
|---|
| Dubin-Johnson | Mutazione ABCC2 (MRP2) → difetto esportazione bilirubina coniugata da epatocita in bile | Fegato nero (pigmento melanina-simile), bilirubina coniugata ↑ (2-5 mg/dl), ittero intermittente. Benigna, nessun trattamento. |
| Rotor | Difetto storage/trasporto intracellulare bilirubina coniugata | Simile a Dubin-Johnson ma fegato NON pigmentato. Benigna. |
Approccio Diagnostico nell'Adulto
- Frazionamento bilirubina (totale, diretta, indiretta).
- Se indiretta ↑: emolisi (reticolociti, LDH, aptoglobina, Coombs, striscio), Gilbert (digiuno), Crigler-Najjar, farmaci, ipotiroidismo.
- Se diretta ↑: colestasi (ALP, GGT, transaminasi), epatite virale/autoimmune/farmaco/alcol, ostruzione vie biliari (ecografia, CPRE, RMCP), Dubin-Johnson/Rotor.
- Genetica se sindrome ereditaria sospetta.