Metabolismo Bilirubina: Dalla Degradazione Eme a Escrezione Fecale

1. Catabolismo Eme → Formazione Bilirubina

• Globuli rossi senescenti fagocitati da macrofagi (milza, cellule Kupffer fegato, midollo osseo).
• Eme Ossigenasi (HO-1) scinde eme → biliverdina (verde) + Fe²⁺ + CO.
• Biliverdina Reduttasi riduce biliverdina → bilirubina non coniugata (UCB, liposolubile, tossica).
• UCB lega albumina per trasporto a fegato (alta affinità, 1:1 sito primario).

2. Captazione Epatica e Coniugazione

• Captazione: UCB-albumina dissocia a sinusoide; UCB entra epatocita via trasportatori OATP1B1/1B3.
• Legame Intracellulare: Ligandina (GST) e proteina legante acidi grassi shuttle UCB a RE.
• Coniugazione: UDP-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) aggiunge 2 acidi glucuronici → bilirubina diglucuronide (bilirubina coniugata, CB) — idrosolubile, non tossica.
• Genetica: Polimorfismo promotore UGT1A1*28 (sindrome Gilbert) → ↓ attività enzima → lieve iperbilirubinemia non coniugata.

3. Escrezione Biliare

• CB trasportata in canalicoli biliari via MRP2 (ABCC2) (ATP-dipendente).
• Bile fluisce: canalicoli → dotti biliari → dotto epatico comune → cistifellea (stoccaggio/concentrazione) o direttamente → duodeno (contrazione CCK-stimolata post-prandiale).

4. Metabolismo Intestinale ed Circolazione Enteroepatica

• In ileo distale/colon, β-glucuronidasi batteriche intestinali idrolizzano CB → bilirubina non coniugata.
• Ulteriormente ridotta a mesobilinogeno → stercobilinogeno (incolore).
• Via principale: Stercobilinogeno ossidato a stercobilina (pigmento marrone → colore feci).
• Via minore: Parte stercobilinogeno riassorbita → sangue portale → fegato (circolazione enteroepatica) o sistemico → reni → urobilina (colore urine).

Correlati Clinici

Disordine	Difetto	Pattern Bilirubina
Emolisi	↑ Carico eme	↑ UCB (indiretta); coniugazione/escrezione normali
Sindrome Gilbert	↓ Attività UGT1A1	Lieve ↑ UCB (stress, digiuno)
Crigler-Najjar I/II	Assente/severamente ↓ UGT1A1	Severo ↑ UCB; rischio kernittero (Tipo I)
Dubin-Johnson / Rotor	↓ MRP2 / difetto stoccaggio	↑ CB (diretta); fegato nero (D-J)
Colestasi Ostruttiva	Blocco flusso bile	↑↑ CB; bilirubinuria; feci chiare

Eliminazione

Primaria: Feci (stercobilina). Minore: Urine (urobilina). Nessuna significativa escrezione renale UCB (legata albumina). CB in urine = iperbilirubinemia coniugata (epatocellulare/colestatica).