Target farmacologici per Alzheimer: panoramica completa

L'Alzheimer (AD) o demenza senile tipo Alzheimer (SDAT) è la forma più comune di demenza, attualmente incurabile. Prevalente in anziani, almeno metà nuovi casi demenza/anno sono AD. Nessun farmaco ha indicazione per ritardare/fermare progressione, ma quattro farmaci approvati da FDA trattano gli effetti cognitivi.

Cause: tre ipotesi

Ipotesi colinergica (più antica): AD causato da ridotta sintesi neurotrasmettitore acetilcolina. Non ampiamente supportata perché farmaci per carenza acetilcolina non molto efficaci.

Ipotesi amiloide: depositi beta-amiloide causa malattia.

Teoria più recente: un parente stretto della proteina beta-amiloide, non la proteina stessa, potrebbe essere causa principale.

Caratteristiche neuropatologiche

Perdita neuroni e sinapsi in corteccia cerebrale. Degenerazione marcata in lobo temporale e parietale (linguaggio, visione, integrazione sensoriale) e parti corteccia frontale (attenzione, memoria a lungo termine, pianificazione cosciente, neuroni dopamina-sensibili). Cervelli AD hanno più placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, correlati a malattia e progressione.

Biochimica

Causa esatta sconosciuta, ma trial clinici hanno chiarito biochimica. Due problemi funzione cerebrale identificati come possibili cause:

1. Proteina precursore amiloide (APP): critica per crescita/sopravvivenza neuroni e riparazione post-trauma. Nei pazienti Alzheimer sembra frammentata in pezzi minori che formano ammassi (placche senili) associati ad AD.
2. Proteina tau: la sua rottura porta a grovigli neurofibrillari e disintegra sistemi trasporto neuroni consolidati; questi grovigli associati ad AD.

Trattamenti farmacologici: Acetilcolina e neuroni colinergici

Quattro farmaci approvati per manifestazioni cognitive AD; tre inibitori acetilcolinesterasi, uno antagonista recettore NMDA.

Inibitori acetilcolinesterasi (donepezil, galantamina, rivastigmina - marchi Aricept, Razadyne, Exelon): riducono velocità degradazione acetilcolina (ACh), contrastando perdita ACh e morte neuroni che usano ACh. Tuttavia, non hanno mostrato effetto significativo nel ritardare AD avanzato e demenza grave.

Trattamenti: Memantina e recettori NMDA

Quarto farmaco: memantina (marchi Akatinol, Axura, Ebixa, Memox, Namenda), antagonista recettore NMDA. Eccesso neurotrasmettitore glutammato porta a morte cellulare per sovra-attività (eccitotossicità). Memantina blocca recettori NMDA e inibisce loro sovra-stimolazione da glutammato, moderatamente efficace in AD moderato-grave. Uso combinato memantina + donepezil almeno marginalmente efficace per manifestazioni cognitive AD.