Malattia falciforme: cause e ruolo mutazioni genetiche

La malattia falciforme (SCD) è causata da una singola mutazione puntiforme nel gene HBB (cromosoma 11), non da cambiamenti dimensione cromosomica.

Difetto molecolare

• Mutazione: Glu6Val (GAG → GTG) in catena β-globina.
• Risultato: Emoglobina S (HbS) polimerizza quando deossigenata → globuli rossi rigidi, a falce.
• Ereditarietà: autosomica recessiva; HbSS = anemia falciforme (più severa).

Patofisiologia

1. Polimerizzazione HbS → falcizzazione GR.
2. Vaso-occlusione → ischemia, crisi dolorose, danno d'organo.
3. Emolisi → anemia, ittero, calcoli biliari, ipertensione polmonare.
4. Attivazione endoteliale → infiammazione cronica, ipercoagulabilità.

Cosa NON causa SCD

• Cambiamenti dimensione/numero cromosomi (aneuploidia, traslocazioni).
• Fattori ambientali (anche se scatenano crisi).
• Carenze nutrizionali.

Terapie moderne

• Idrossiurea (induce HbF, riduce polimerizzazione).
• Voxelotor (stabilizza HbS stato ossigenato).
• Crizanlizumab (blocca P-selettina → riduce adesione).
• Terapia genica (lentivirale β^A-T87Q-globina; editing CRISPR in trial).
• Curativa: trapianto allogenico CSH (donatore fratello compatibile).

SCD è malattia molecolare con manifestazioni multisistemiche; trattamento targettizza polimerizzazione e conseguenze.