Oncogeni: Da Proto-oncogeni a Driver del Cancro

Oncogeni: Driver Mutati del Cancro

I proto-oncogeni sono geni normali che regolano crescita cellulare, differenziazione e sopravvivenza. Gli oncogeni sono le loro versioni mutate/attivate che guidano la trasformazione maligna.

Meccanismi di Attivazione

• Mutazione puntiforme: Attivazione costitutiva (es. RAS G12V)
• Amplificazione genica: Copie extra → sovraespressione (HER2, MYC)
• Traslocazione cromosomica: Proteina fusione (BCR-ABL, TMPRSS2-ERG)
• Inserzione promotore: Enhancer virale guida sovraespressione
• Sovraespressione: Perdita controllo regolatorio

Principali Famiglie Oncogeniche

Oncogene	Funzione Normale	Tumori	Target Terapeutico
MYC	Fattore trascrizione; ciclo cellulare, metabolismo	Linfoma Burkitt, microcitoma polmone, seno, colon	Indiretto (inibitori BET, CDK)
RAS (HRAS, KRAS, NRAS)	GTPasi; trasduzione segnale crescita	Pancreas (90%), colon, polmone, melanoma	Inibitori KRAS G12C (sotorasib)
EGFR / HER2	Recettori tirosin-chinasi	Polmone (EGFR), seno/gastrico (HER2)	TKI (osimertinib), ADC (trastuzumab)
PIK3CA	Sottounità catalitica PI3K	Seno, endometrio, colon	Alpelisib (PI3Kα)
BCR-ABL	Tirosin-chinasi fusione	LMC, LLA Ph+	TKI (imatinib, dasatinib)
ALK	Recettore tirosin-chinasi	NSCLC, linfoma grande cellule anaplastico	Inibitori ALK (crizotinib, lorlatinib)

TP53: L'Eccezione

TP53 è un gene soppressore tumorale (non proto-oncogene). Perdita funzione → instabilità genomica. Mutato in >50% tumori. "Guardiano del genoma."

Oncologia di Precisione

• Profilazione molecolare identifica oncogeni azionabili
• Terapie mirate migliorano esiti in sottogruppi definiti
• Meccanismi resistenza guidano sviluppo farmaci next-gen

Gli oncogeni sono gli acceleratori; i soppressori tumorali i freni. Il cancro serve entrambi.