Mutazioni DNA multiple necessarie per trasformare cellula normale in cancro
Il cancro è una malattia genetica a più stadi. Una singola mutazione è insufficiente; le cellule devono acquisire diverse mutazioni "driver" attraverso vie chiave per diventare maligne.
Modello Classico (Vogelstein et al.): Cancro Colorettale
- APC perdita → iniziazione adenoma.
- KRAS attivazione → autonomia crescita.
- TP53 perdita → instabilità genomica, evasione apoptosi.
- SMAD4 / PIK3CA → invasione, metastasi.
Tratti Fondamentali Abilitati da Mutazioni
- Segnalazione proliferativa sostenuta
- Evasione soppressori crescita
- Resistenza a morte cellulare
- Immortalità replicativa (telomerasi)
- Induzione angiogenesi
- Attivazione metastasi
- Riprogrammazione metabolica
- Evasione immunitaria
Implicazioni
- Spiega incidenza legata all'età (tempo per accumulare colpi).
- Guida terapia mirata (es. inibitori EGFR richiedono KRAS wild-type).
- Sottende biopsia liquida (tracciamento multiple mutazioni).
Mentre alcuni tumori pediatrici richiedono meno colpi (es. RB1 in retinoblastoma), i tumori epiteliali adulti tipicamente richiedono 5-10 mutazioni driver.