Cancerogenesi da fumo di sigaretta: dal danno al DNA all'alterazione epigenetica

Il fumo di sigaretta contiene >7.000 sostanze chimiche; ≥70 sono cancerogeni IARC Gruppo 1. Meccanismi oncogenici chiave:

1. Danno diretto al DNA (genotossicità)

• Idrocarburi policiclici aromatici (IPA) (es. benzo[a]pirene) → attivazione metabolica (CYP1A1) → addotti BPDE-DNA → transversioni G→T in TP53, KRAS.
• N-nitrosammine (NNK, NNN): Tabacco-specifiche; metilano/piridilossibutilano DNA → mutazioni KRAS.
• Amine aromatiche: 4-aminobifenile → cancro vescicale (addotti DNA).
• Formaldeide, acetaldeide: Incrociano DNA/proteine.

2. Stress ossidativo

• Fase gassosa: 10¹⁵–10¹⁷ radicali liberi/tiro (superossido, idrossile, ossido nitrico).
• Depletano antiossidanti (glutatione, vitamine C/E) → 8-ossoguanina, rotture filamenti, perossidazione lipidica.

3. Infiammazione cronica

• Fumo → attivazione macrofagi/epitelio alveolare → IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, LTB₄ → reclutamento neutrofili → rilascio proteasi/ROS → rimodellamento tissutale, mutagenesi.
• BPCO e cancro polmonare condividono vie infiammatorie.

4. Alterazioni epigenetiche

• Metilazione DNA: Ipermetilazione promotori silenzianti geni soppressori tumorali (p16, RASSF1A, DAPK); ipometilazione globale → instabilità genomica.
• Modifiche istoniche: cambiamenti H3K9ac, H3K27me3 alteranti cromatina.
• Disregolazione miRNA: miR-21↑, let-7↓ → vie oncogeniche.

5. Soppressione immunitaria

• Maturazione cellule dendritiche compromessa, citotossicità NK, funzione CD8⁺ T.
• Aumento Treg, MDSC → tolleranza tumorale.
• Danno ciliare → clearance mucociliare compromesso.

Relazione dose-risposta e beneficio cessazione

• Rischio ∝ pacchetti-anno, durata, inizio precoce, profondità inalazione.
• Smettere a qualsiasi età riduce rischio; 10 anni post-cessazione → rischio cancro polmonare ~50% fumatore continuo; 20 anni → quasi mai-fumatore per alcuni tumori.

Cancerogenesi multifattoriale spiega perché fumo causa 18+ tipi di cancro.