Singulair (montelukast): perché la sera? Cronofarmacologia, aderenza, eccezione asma da sforzo

Montelukast (Singulair) è antagonista recettore cisteinil-leucotrieni (CysLT1). Blocca azione LTC4, LTD4, LTE4 (potenti broncocostrittori, pro-infiammatori, secretagoghi) prodotti da mastociti, eosinofili, basofili, macrofagi. Indicazioni: asma persistente (add-on), rinite allergica, prevenzione broncospasmo da sforzo (EIB).

Razionalità della somministrazione serale (cronofarmacologia)

• Ritmo circadiano dell'asma: peggioramento notturno (picco 3-5 AM) per: ↑ tono vagale, ↓ cortisolo/epinefrina endogena, ↑ responsività bronchiale, ↑ infiammazione eosinofila, reflusso gastroesofageo supino, allergeni camera da letto (acari).
• Farmacocinetica montelukast: Tmax 2-4 h (compresse), 1-2 h (masticabili/granulato). Emivita 2.7-5.5 h. Assunzione sera → picco plasmatico coincidente con finestra notturna di maggior rischio bronchospasmo/infiammazione.
• Studi clinici registrativi (FDA/EMA): efficacia dimostrata con dosaggio serale (5 mg masticabile sera bambini 6-14 aa, 10 mg compressa sera adulti/≥15 aa). Non richiesto aggiustamento per età/sesso/pasto.
• Dato registrativo chiave: "Una compressa masticabile 5 mg al giorno prima di coricarsi ha ridotto significativamente la percentuale di giorni con esacerbazioni asmatiche."

Aderenza terapeutica: routine serale

• Associare a abitudine consolidata: lavaggio denti, viso, pigiama, lettura, carica telefono.
• Scatola settimanale / promemoria smartphone.
• Formulazione masticabile (bambini) / granulato (bambini <6 aa, in cucchiaio cibo freddo/morbido) facilita aderenza.

ECCEZIONE: Asma indotta da esercizio (EIB - Exercise-Induced Bronchoconstriction)

• Montelukast singolo dosaggio 2 ore PRIMA dell'esercizio (10 mg adulti, 5 mg 6-14 aa, 4 mg granulato 2-5 aa).
• Protezione fino a 24h (ma picco 2-4h).
• NON assumere anche dose serale abituale lo stesso giorno (max 1 dose/24h).
• Alternative EIB: SABA (salbutamolo 2 puff 15 min prima) - gold standard; LABA/ICS formoterolo/budesonide (SMART/MART); cromoglicato/nedocromile (meno usati).

Effetti collaterali rilevanti (monitorare)

• Neuropsichiatrici (FDA Boxed Warning 2020): agitazione, aggressività, ansia, depressione, ideazione suicidaria, insonnia, incubi, sonnambulismo, allucinazioni. Segnalare IMMEDIATAMENTE. Valutare rischio/beneficio.
• Cefalea, dolore addominale, nausea, diarrea, infezioni vie aeree superiori, febbre.
• Epatotossicità rara (monitorare transaminasi se sintomi).
• Sindrome di Churg-Strauss (EGPA) rara: vasculite eosinofila, neuropatia, rash, peggioramento asma post-riduzione steroidi orali. Montelukast non causa, ma può "smascherare" permettendo riduzione steroidi.

Interazioni

• Induttori CYP3A4/2C8 (rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) → ↓ livelli montelukast → ↑ dose?
• Inibitori (gemfibrozil) → ↑ livelli (cautela).
• Teofillina: montelukast ↓ clearance teofillina (monitorare livelli).

Gravidanza / Allattamento

Categoria B (animali no rischio, umani dati limitati). Registro gravidanza Merck: no segnale teratogeno. Beneficio asma controllata > rischio teorico. Allattamento: escrezione latte minima, compatibile (AAP).

La sera è il momento ottimale per la maggior parte dei pazienti con asma persistente/rinite allergica. Per EIB: 2h pre-esercizio. Aderenza = efficacia.