Sindrome di Cushing: sintomi, cause, diagnosi e trattamento

Sindrome di Cushing vs Malattia di Cushing

Sindrome di Cushing = quadro clinico da ipercortisolismo cronico (qualsiasi causa). Malattia di Cushing = adenoma ipofisario ACTH-secreting (causa endogena più frequente, ~70% casi endogeni).

Cause

• Esogena (iatrogena): glucocorticoidi sistemici (prednisone, desametasone, metilprednisolone), inalatori ad alte dosi, topici estesi (pelle sottile/lesa), intra-articolari ripetuti. Causa #1 overall.
• Endogena ACTH-dipendente: Malattia di Cushing (adenoma ipofisario micro/macro), Sindrome ACTH ectopica (carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoidi, timomi, feocromocitoma, NET).
• Endogena ACTH-indipendente: Adenoma surrenale (benigno, unilaterale), Carcinoma surrenale (raro, aggressivo), Iperplasia surrenale nodulare bilaterale (primitiva pigmentata - PPNAD, macronodulare - AIMAH).

Quadro clinico

Cambiamenti fisici

• Obesità centripeta: viso "luna piena", dorso-cervicale "gobba bufalo", addome (arti sottili).
• Strie violacee larghe >1 cm (addome, fianchi, cosce, seni, ascelle) – rottura fibre collagene.
• Pelle sottile, trasparente, atrofica, facile ecchimosi, guarigione ritardata.
• Acne, irsutismo (donne – androgeni surrenali), alopecia androgenetica.

Metabolici e sistemici

• Ipertensione arteriosa (80-85%) – mineralcorticoide + vasocostrizione.
• Intolleranza glucidica / Diabete tipo 2 (30-50%) – insulinoresistenza epatica/periferica + ↓ secrezione insulina.
• Dislipidemia (↑ trigliceridi, ↑ LDL, ↓ HDL).
• Osteoporosi/osteopenia (↓ formazione ossea, ↑ riassorbimento) → fratture vertebrali asintomatiche, coste, femore.
• Miopatia prossimale (difficoltà alzarsi, salire scale).

Neuropsichiatrici e riproduttivi

• Depressione, ansia, irritabilità, labilità emotiva, psicosi, compromissione cognitiva (ippocampo sensibile cortisolo).
• Donne: amenorrea/oligomenorrea, irsutismo, acne (PCOS-like).
• Uomini: disfunzione erettile, ↓ libido, infertilità (↓ testosterone).
• Infezioni ricorrenti (immunosoppressione).

Diagnosi (algoritmo Endocrine Society)

1. Sospetto clinico + esclusione causa esogena.
2. Test screening (alta sensibilità): UFC 24h × 2, Cortisolo salivare mezzanotte × 2, Desametasone 1 mg ore 23 (cortisolo <1,8 µg/dL esclude).
3. Conferma: 2 test positivi.
4. Eziologia: ACTH plasmatica (bassa → surrene; normale/alta → ACTH-dipendente).
5. ACTH-dipendente: Desametasone 8 mg (2 mg 6h × 2 gg) o test CRH (1 µg/kg EV) → soppressione = ipofisario. RMN ipofisi dedicata (3T, sequenze dinamiche). Se RMN negativa/dubbia → IPSS (petrosal sinus sampling).
6. ACTH-indipendente: TC surreni (adenoma vs carcinoma vs iperplasia).

Trattamento

• Esogena: taper lento glucocorticoide (mesi), steroid-sparing agents.
• Malattia di Cushing: Chirurgia transsfenoidale endoscopica (remissione 80-90% micro, 50-60% macro). Recidiva 10-20%. Radioterapia stereotassica se residuo. Farmaci (ketoconazolo, metirapone, osilodrostat, pasireotide, mifepristone) bridge o se chirurgia fallita.
• Ectopica: resezione tumore primitivo. Controllo cortisolo: ketoconazolo, metirapone, etomidato EV.
• Surrenale: surrenectomia laparoscopica (unilaterale). Bilaterale → insufficienza surrenalica permanente.

Follow-up

Monitoraggio vita: cortisolo/ACTH, pressione, glicemia, densitometria, peso, segni clinici. Sostituzione glucocorticoide per stress/chirurgia se asse soppresso.