Mutazioni Ereditarie: Germinali vs Somatiche vs Cromosomiche — Trasmissione e Conseguenze
Solo mutazioni in cellule germinali (spermatozoo, ovocita, zigote) sono ereditabili. Mutazioni somatiche non trasmesse a prole.
1. Mutazioni Germinali
- Avvengono in gameti o embrione precoce (prima segregazione linea germinale).
- Presenti in ogni cellula prole (costituzionali).
- Pattern ereditari: Autosomico dominante (50% trasmissione), autosomico recessivo (25% affetti se entrambi genitori portatori), X-linked, mitocondriale (materna).
- Esempi: BRCA1/2, CFTR, F5 (Fattore V Leiden), RET (MEN2).
2. Mutazioni Somatiche
- Avvengono in cellule non germinali dopo fecondazione.
- Non ereditate da prole.
- Espansione clonale → mosaicismo (se precoce) o tumore (se mutazioni driver accumulano).
- Cancro è fondamentalmente malattia genetica somatica (eccetto sindromi cancro ereditario dove mutazione germinale predispone).
3. Mutazioni Cromosomiche (Strutturali/Numeriche)
- Aneuploidia: Cromosomi extra/mancanti (Sindrome Down 47,XX,+21; Turner 45,X; Klinefelter 47,XXY). Solitamente de novo nondisgiunzione meiotica.
- Traslocazioni: Bilanciate (portatore fenotipicamente normale, rischio riproduttivo) vs sbilanciate (conseguenze fenotipiche). Robertsonian (fusione acrocentriche) comune.
- Delezioni/Duplicazioni/Inversioni: Sindromi microdelezione (22q11.2, 15q11.2, 1p36).
- Possono essere ereditate (portatore bilanciato) o de novo.
Conseguenze Funzionali
- Patogeniche: Perdita/guadagno funzione → malattia (Mendeliana, cromosomica, predisposizione cancro).
- Benigne/Polimorfismo: Nessun effetto fenotipico (maggioranza varianti).
- Benefiche: Rare; vantaggio selettivo (es. HBB tratto falciforme → resistenza malaria; CCR5 Δ32 → resistenza HIV). Guidano evoluzione.
Dinamiche Trasmissione
- Tasso mutazione germinale: ~1,2 × 10⁻⁸ per base per generazione (~60–70 mutazioni de novo per figlio).
- Età paterna avanzata ↑ mutazioni de novo puntiformi (divisioni spermatogoniali).
- Età materna avanzata ↑ aneuploidia (nondisgiunzione meiotica).
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