Genotipo malattia Tay-Sachs: mutazioni HEXA, ereditarietà e testing
La malattia di Tay-Sachs (TSD) è un disordine da accumulo lisosomiale autosomico recessivo causato da varianti patogene nel gene HEXA (cromosoma 15q23-q24), che codifica la subunità α della β-esosaminidasi A (HexA).
Correlazione genotipo-fenotipo
- TSD infantile classica: Due alleli "null" (nessuna attività HexA) → insorgenza 3–6 mesi, morte a 4–5 anni.
- TSD giovanile: Un allele null + uno attività residua (o due residui) → insorgenza 2–10 anni, progressione più lenta.
- TSD ad esordio tardivo (LOTS): Due alleli attività residua (o eterozigoto composto) → insorgenza adolescenza/età adulta; debolezza prossimale, atassia, psichiatrico; sopravvivenza variabile.
Varianti patogene comuni
- Ebrei Ashkenazi: 1278insTATC (78%), IVS12+1G>C (20%), altre rare.
- Canadesi francesi: Delezione 7,6 kb (esone 1–5) o IVS12+1G>C.
- Cajun: 1278insTATC.
- Popolazione generale: Centinaia mutazioni private; allele pseudodeficienza (R247W/R249W) riduce HexA sierica ma non attività vs substrato naturale.
Ereditarietà e stato portatore
- Portatori (eterozigoti): ~50% attività HexA; asintomatici.
- Coppia portatori: 25% affetti, 50% portatori, 25% non portatori non affetti per gravidanza.
- Allele pseudodeficienza complica screening enzimatico; test molecolare risolve.
Strategie testing
- Screening portatori: Pannello mutazioni mirato (etnico-specifico) o sequenziamento completo HEXA. Raccomandato pre-concepimento/prenatale per gruppi alto rischio.
- Diagnosi prenatale: CVS (10–13 sett) o amniocentesi (15–20 sett) → attività HexA + conferma molecolare.
- Screening neonatale: Non routinario; alcuni programmi pilota.
- Test genetico preimpianto (PGT-M): Per coppie portatori in FIVET.
Essenziali counseling genetico
- Rischio residuo dopo pannello mirato negativo (sequenziamento pan-etnico riduce).
- Distinzione pseudodeficienza vs vera mutazione.
- Opzioni riproduttive: naturale + diagnosi prenatale, PGT-M, gameti donatore, adozione.