Atrofia Muscolare Spinale (SMA): Cause, Tipi, Sintomi e Trattamenti
L'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è un disordine neuromuscolare autosomico recessivo causato da mutazioni loss-of-function omozigoti in SMN1 (survival motor neuron 1) sul cromosoma 5q13. Questo porta a deficienza di proteina SMN — essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni.
Genetica
- Delezione/mutazione SMN1: Rappresenta >95% dei casi (delezione esone 7 più comune)
- Numero copie SMN2 modifica severità: SMN2 produce solo ~10–15% SMN funzionale; più copie generalmente significano fenotipo più lieve
- Frequenza portatori: ~1/40–1/60 across etnie
- Eredità: Autosomica recessiva (rischio ricorrenza 25% se entrambi genitori portatori)
Classificazione per Esordio e Massima Funzione Motoria (Storia Naturale)
| Tipo | Esordio | Massimo Milestone Motorio | Aspettativa Vita (Non Trattata) |
|---|
| Tipo 0 (Prenatale) | Fetale | Nessuno; artrogrisi | Perinatale |
| Tipo 1 (Werdnig-Hoffmann) | <6 mesi | Non siede mai indipendentemente | <2 anni (insufficienza respiratoria) |
| Tipo 2 (Dubowitz) | 6–18 mesi | Siede; non cammina mai indipendentemente | Età adulta (con supporto respiratorio) |
| Tipo 3 (Kugelberg-Welander) | >18 mesi | Cammina; può perdere capacità dopo | Normale |
| Tipo 4 (Esordio adulto) | Età adulta | Cammina; progressione lenta | Normale |
Caratteristiche Cliniche
- Debolezza simmetrica prossimale > distale
- Ipotonia, areflessia, fascicolazioni (specie lingua)
Torace a campana, respirazione paradossa (Tipo 1) | - Scoliosi, lussazione anca, contratture
- Debolezza bulbare: difficoltà deglutizione e linguaggio
- Cognizione e sensibilità intatte
Terapie Modificatrici di Malattia (Trasformative dal 2016)
- Nusinersen (Spinraza®): Oligonucleotide antisenso splicing modifier → aumenta inclusione esone 7 SMN2; intratecale ogni 4 mesi dopo loading; tutti i tipi
- Risdiplam (Evrysdi®): Modificatore splicing orale daily; tutte età e tipi; somministrazione domiciliare
- Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®): Sostituzione genica SMN1 via AAV9; singola dose EV; <2 anni (peso-based); massimo impatto in pre-sintomatico/Tipo 1
Cure di Supporto (Essenziali Accanto ai DMT)
- Respiratorio: VNI, cough assist, clearance secrezioni, vaccinazione
- Nutrizionale: G-tube se disfagia; gestione reflusso
- Ortopedico: Bracing/chirurgia scoliosi; prevenzione contratture
- Riabilitazione: FT/OT/Aqua therapy; mantenere funzione, prevenire atrofia da disuso
- Clinica multidisciplinare: Neuromuscolare, pneumologia, ortopedia, GI, genetica, cure palliative
Screening Neonatale
- Ora universale negli USA (tutti 50 stati) e molti paesi
- Abilita trattamento pre-sintomatico — altera drammaticamente traiettoria malattia
Prognosi
Con trattamento precoce (specie pre-sintomatico), i milestone motori sono raggiunti, la sopravvivenza è normalizzata, e la ventilazione è evitata in molti pazienti. Durata long-term e terapie combinate restano sotto studio attivo.