Malattia Granulomatosa Cronica (CGD): Cause, Sintomi e Terapie
Cos'è la CGD
Malattia rara, ereditaria, da difetto della NADPH ossidasi fagocitaria (complesso enzimatico: gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox, p40phox, Rac2). I fagociti (neutrofili, monociti/macrofagi) fagocitano ma non producono "respiratory burst" (ROS: O₂⁻, H₂O₂, HOCl) → incapacità uccidere batteri/funghi catalasi-positivi.
- Ereditarietà: X-linked (CYBB/gp91phox) ~65-70% (maschi); autosomica recessiva (NCF1/p47phox, NCF2/p67phox, CYBA/p22phox, NCF4/p40phox) ~30-35%
- Incidenza: ~1/200.000-250.000 nati vivi
Quadro Clinico
Infezioni ricorrenti, severe, da germi catalasi-positivi (degradano H₂O₂ esogeno):
- Batteri: S. aureus (ascessi cutanei, linfonodali, polmonite, osteomielite, sepsi), Serratia marcescens, Burkholderia cepacia complex, Nocardia spp., Klebsiella, E. coli, Salmonella
- Funghi: Aspergillus spp. (polmonite invasiva, disseminata), Candida (invasiva)
- Sedi tipiche: polmone (polmonite ricorrente, ascessi), cute/te molli (ascessi, furuncolosi), linfonodi (adenite suppurativa), fegato/milza (ascessi), osso (osteomielite multifocale), GI (colite granulomatosa tipo Crohn), GU
- Granulomi: risposta infiammatoria cronica sterile/non sterile → ostruzione (es. pilorica, genitourinaria, polmonare)
- Infiammazione autoinfiammatoria: colitis, lupus-like, artrite
Diagnosi
- Screening funzionale: Test DHR (Dihydrorhodamine 123) citometria a flusso → gold standard (sensibilità/specificità ~99%). Misura ossidazione intracellulare in neutrofili stimolati (PMA/fMLP)
- Test NBT (Nitroblue Tetrazolium) - obsoleto, meno sensibile
- Conferma genetica: sequenziamento geni CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, RAC2
- Prenatale / preimpianto se mutazione familiare nota
Trattamento: Approccio Multimodale
Profilassi Antimicrobica Continua (Pilastro)
- TMP-SMX (Bactrim®) 5-10 mg/kg/die TMP (dose singola o divisa) PO: copre S. aureus, Burkholderia, Nocardia, Serratia, Salmonella, Pneumocystis. Riduce infezioni gravi >90%
- Se allergia sulfonamidi: TMP solo o cefalosporina (cefalexina) + azolo antifungino
Profilassi Antifungina Continua
- Itraconazolo 5 mg/kg/die PO (soluzione > capsule per assorbimento) - azolo di scelta (copre Aspergillus)
- Alternative: Posaconazolo (sospensione/compresse a rilascio ritardato), Voriconazolo (monitoraggio livelli, interazioni)
- Evitare ketoconazolo (epatotossicità, interazioni, assorbimento variabile)
Terapia Infezioni Acute
- Antibiotici EV ad alte dosi, prolungati (4-8 settimane osteomielite/ascessi viscerali)
- Chirurgia: drenaggio ascessi, debridement, resezione granulomi ostruttivi
- Post-operatorio: proseguire antibiotici 2-4 settimane
Terapie Immunomodulanti / Curative
- Interferone-γ (IFN-γ) ricombinante 50 µg/m² SC 3v/settimana: potenzia funzione fagocitaria residua, riduce frequenza/severità infezioni (studi RCT). Uso off-label in molti paesi; approvato FDA per CGD
- Trapianto Cellule Staminali Ematopoietiche (HSCT): unica cura potenziale. Donatore HLA-identico (fratello, donatore non correlato, cordone). Condizionamento: busulfano-based (ridotto tossicità). Risultati: sopravvivenza >85-90% centri esperti; guarigione immunologica duratura. Rischi: GVHD, tossicità regimen, infezioni peri-trapianto, infertilità. Indicazione: CGD severa (X-linked, infezioni ricorrenti gravi, granulomi ostruttivi refrattari, fallimento profilassi)
- Terapia Genica: vettori lentivirali autologhi (ex vivo correzione CD34+). Studi clinici fase I/II: risultati promettenti (ripristino attività ossidasi, riduzione infezioni). Non ancora approvata routine.
Corticosteroidi a Basso Dosaggio
- Prednisolone 0,25-0,5 mg/kg/die: per granulomi ostruttivi / colitis infiammatoria / manifestazioni autoinfiammatorie. Non per infezione attiva non controllata. Spesso usati pre-biopsia / pre-HSCT per ridurre infiammazione.
Monitoraggio e Follow-up
- Visite trimestrali: emocromo, funzionalità epatica/renale, IgG, dosaggio farmaci (itraconazolo, TMP-SMX)
- Rx torace / TC annuale (screening ascessi polmonari silenti)
- Screening osteoporosi (steroidi, infiammazione cronica)
- Supporto psicosociale, genetico, transizione pediatrico-adulto
Effetti Collaterali Farmaci Principali
| Farmaco | Principali Effetti Collaterali | Monitoraggio |
|---|
| TMP-SMX | Ipersensibilità, citopenie, iperkaliemia, nefrite interstiziale, fotosensibilità | Emocromo, creatinina, K+, transaminasi |
| Itraconazolo | Epatotossicità, edema, ipokaliemia, dispepsia, interazioni (CYP3A4) | Transaminasi, livelli itraconazolo (target >1 µg/ml) |
| Posaconazolo | QTc prolongation, epatotossicità, nausea, diarrea, interazioni | ECG, transaminasi, livelli |
| IFN-γ | Sintomi simil-influenzali (febbre, mialgie, astenia), reazione sito iniezione, depressione, citopenie, proteinuria | Emocromo, creatinina, transaminasi, valutazione psichiatrica |
| Corticosteroidi | Osteoporosi, cataratta, glaucoma, diabete, ipertensione, infezioni, soppressione surrenale, ritardo crescita | Densitometria, oculistica, glicemia, pressione, curva crescita |