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Mielofibrosi: epidemiologia, sintomi, fattori di rischio e gestione

La mielofibrosi (MF) è una rara neoplasia mieloproliferativa Philadelphia-negativa (MPN) caratterizzata da fibrosi midollare, ematopoiesi extramidollare, sintomi costituzionali, e rischio trasformazione in leucemia mieloide acuta (LMA).

Epidemiologia

  • Incidenza: ~1,5–2,0 per 100.000/anno (USA). ~3.000–4.000 nuovi casi/anno (stima ACS include primaria + secondaria).
  • Età media diagnosi: 65–70 anni.
  • Sesso: Leggero predominio maschile (1,2–1,5:1).
  • Tipi: Primaria (PMF, ~65%) vs Secondaria (post-PV/ET, ~35%).

Patogenesi

  • Mutazioni driver (90%+): JAK2 V617F (~60%), CALR esone 9 (~25%), MPL W515 (~5–10%).
  • "Triplo-negativo" (~10%) — prognosi peggiore.
  • Ematopoiesi clonale → disregolazione citochine (TGF-β, PDGF) → attivazione fibroblasti → fibrosi midollo.

Presentazione clinica

  • Splenomegalia: >90% (ematopoiesi extramidollare); sazietà precoce, dolore FIS.
  • Sintomi costituzionali: Sudorazione notturna, calo ponderale, fatica, febbre, prurito (dopo bagno).
  • Citopenie: Anemia (più comune), trombocitopenia, leucopenia/leucocitosi.
  • Ematopoiesi extramidollare: Fegato, linfonodi, polmoni, colonna, cute.
  • Eventi trombotici: Arteriosi/venosi (JAK2 V617F associato).
  • Sanguinamento: Trombocitopenia, von Willebrand acquisito.

Stratificazione rischio (sistemi punteggio prognostico)

  • IPSS / DIPSS / DIPSS-Plus: Età, Hb, WBC, blasti, sintomi, piastrine, necessità trasfusioni, cariotipo.
  • MIPSS70 / MIPSS70-Plus: Mutation-enhanced (ASXL1, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1/2 = alto rischio molecolare).
  • Categorie: Basso, Intermedio-1, Intermedio-2, Alto rischio.
  • Sopravvivenza media: Basso rischio ~15+ anni; Alto rischio ~2–3 anni.

Gestione

1. Inibitori JAK (modificanti malattia)

  • Ruxolitinib (Jakavi®): Prima linea per rischio intermedio/alto con splenomegalia/sintomi. Riduce volume milza, migliora sintomi, può migliorare sopravvivenza. Aggiustare dose per piastrine.
  • Fedratinib (Inrebic®): Alternativa (JAK2/FLT3). Tossicità GI, rischio encefalopatia Wernicke (tiamina).
  • Pacritinib (Vonjo®): Per piastrine <50k (JAK2/IRAK1).
  • Momelotinib (Ojjaara®): Per anemia + splenomegalia/sintomi (inibizione ACVR1/ALK2 + JAK).

2. Trapianto cellule staminali ematopoietiche allogenico (allo-HSCT)

  • Unica terapia potenzialmente curativa.
  • Indicato per rischio alto (Int-2/Alto), pazienti più giovani (<65–70), donatore compatibile, comorbidità controllate.
  • Mortalità non-recidiva 15–25%; sopravvivenza lungo termine 40–60% in pazienti selezionati.

3. Cure di supporto

  • Trasfusioni (GR, piastrine), agenti stimolanti eritropoiesi (ESA), androgeni (danazolo), splenectomia (refrattaria), radiazioni (milza), idrossiurea (citoriduzione se nessun accesso JAKi).

4. Trial clinici

Agenti nuovi: Inibitori BET, inibitori MDM2, inibitori TGF-β, modulatori checkpoint immunitario, combinazioni JAKi + altre vie.

Monitoraggio

  • Emocromo q1–4 sett (su JAKi); dimensioni milza (palpazione/US/RM); burden sintomi (MPN-SAF TSS); risposta molecolare (allelic burden); biopsia midollo per protocollo.

Punto chiave: MF è eterogenea. Approccio risk-adattato: osservazione (basso rischio, asintomatica) → JAKi (sintomatica/splenomegalia) → valutazione trapianto (rischio alto). Cura in centro MPN multidisciplinare ottimizza esiti.


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