Proteasi HIV: ruolo nel ciclo vitale e inibitori proteasici terapeutici

La proteasi HIV-1 (PR) è una aspartil-proteasi di 99 aminoacidi essenziale per la maturazione virale. Cleava i poliproteini Gag e Gag-Pol in proteine strutturali (MA, CA, NC, p6) ed enzimatiche (RT, IN, PR) funzionali.

Meccanismo

• Enzima dimero; sito attivo Asp25-Thr26-Gly27.
• Cleava >10 siti specifici nei poliproteini durante/dopo budding.
• Senza PR: virioni immaturi, non infettivi.

Inibitori proteasici (PI) — Evoluzione classe farmaco

Generazione	Agenti	Caratteristiche chiave
1ª	Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir	Alto pill burden, tossicità (lipodistrofia, GI), barriera resistenza moderata
2ª	Lopinavir/r, Atazanavir/r, Fosamprenavir/r	Boosted con ritonavir; migliori PK, opzioni once-daily
3ª / Boosted	Darunavir/r, Darunavir/cobicistat, Atazanavir/cobi	Alta barriera genetica, ampia copertura resistenza, preferiti per treatment-experienced

Impatto clinico

• PIs + 2 NRTIs = backbone HAART standard (1996–).
• Trasformato HIV da fatale a condizione cronica gestibile.
• Resistenza: mutazioni maggiori (D30N, V82A, I84V, L90M) riducono suscettibilità; darunavir mantiene attività contro molti ceppi PI-resistenti.

Linee guida attuali

Inibitori integrasi (bictegravir, dolutegravir) ora preferiti prima linea; PIs riservati a resistenza, gravidanza (ATV/r, DRV/r), scenari specifici.