Malattia di Huntington: Genetica, Caratteristiche Cliniche e Gestione
La malattia di Huntington (MH) è un disordine neurodegenerativo autosomico dominante causato da un'espansione ripetizione trinucleotide CAG nel gene HTT (cromosoma 4p16.3).
Genetica
- Normale: ≤26 ripetizioni CAG.
- Intermedio: 27–35 (non affetti, ma possono espandersi nella prole).
- Penetranza ridotta: 36–39 (possono o non sviluppare sintomi).
- Penetranza completa: ≥40 ripetizioni (virtualmente 100% penetranza entro età 65).
- Anticipazione: Espansione più probabile con trasmissione paterna → esordio precoce, gravità peggiore generazione successiva.
- Eredità: Rischio 50% per ogni figlio.
Fisiopatologia
- Proteina huntingtina mutante (mHTT) con tratto poliglutammina espanso → misfolding, aggregazione, disregolazione trascrizionale, disfunzione mitocondriale, eccitotossicità, trasporto assonale compromesso.
- Vulnerabilità preferenziale: Neuroni spinosi striatali (via indiretta prima) → atrofia caudato/putamen → degenerazione corticale.
Manifestazioni Cliniche (Triade)
Motorie
- Corea: Movimenti involontari, irregolari, danzanti (viso, arti, tronco).
- Distonia, rigidità, bradicinesia (tardivo, variante "parkinsoniana" — Westphal, giovanile).
- Compromissione andatura/equilibrio, disartria, disfagia.
Cognitive
- Disfunzione esecutiva (pianificazione, flessibilità, organizzazione) — più precoce.
- Deficit recupero memoria (codifica/immagazzinamento relativamente risparmiati).
- Progressiva a demenza.
Psichiatriche
- Depressione (40–50%, rischio suicidio ↑), ansia, irritabilità, apatia, DOC, psicosi, mania.
- Spesso precedono esordio motorio di anni.
Diagnosi
- Clinica: Motoria + cognitiva/psichiatrica + storia familiare.
- Test genetico: Dimensionamento ripetizione CAG (diagnostico se ≥36).
- Test predittivo: Adulti asintomatici a rischio — protocollo rigoroso (counseling, neurologico, psichiatrico, genetico).
Gestione (Sintomatica)
| Sintomo | Trattamento |
|---|
| Corea | Inibitori VMAT2: tetrabenazina, deutetrabenazina, valbenazina (prima linea). Antipsicotici (risperidone, olanzapina) seconda linea. |
| Depressione | SSRI, SNRI; evitare TCA (anticolinergici). |
| Irritabilità/Aggressività | SSRI, antipsicotici basso dosaggio, valproato. |
| Psicosi | Antipsicotici atipici. |
| Cognitivo | Nessun disease-modifying provato; riabilitazione cognitiva, inibitori colinesterasi (evidenza limitata). |
Cura Multidisciplinare
- Neurologia, psichiatria, genetica, neuropsicologia, FT/OT/SLT, nutrizione, servizio sociale, cure palliative.
- Counseling genetico obbligatorio per test.
Direzioni Ricerca
- Abbassamento HTT: ASO (tominersen — trial interrotto), RNAi, CRISPR.
- Biomarcatori: NfL, mHTT in LCR, imaging.
La MH è una malattia di famiglia. Cura completa affronta l'individuo affetto, parenti a rischio e caregiver attraverso generazioni.