Malattia Huntington (MH): Genetica, Sintomi e Gestione
Malattia Huntington (MH) è disordine neurodegenerativo autosomico dominante causato da espansione ripetizione trinucleotide CAG in gene HTT (4p16.3). Esordio tipico 30–50 anni; forme giovanile (<20) e tardiva (>60) esistono.
Genetica e Patogenesi
- Normale: ≤26 ripetizioni CAG.
- Intermedio (27–35): Non affetti; possono espandere in discendenza.
- Penetranza ridotta (36–39): Possono o non sviluppare sintomi.
- Piena penetranza (≥40): Svilupperanno MH; ripetizioni più lunghe → esordio precoce, progressione più rapida.
- Anticipazione: Trasmissione paterna → espansione ripetizioni → esordio più precoce generazioni successive.
- Proteina huntingtina mutante (mHTT): Gain-of-function tossico → disregolazione trascrizionale, disfunzione mitocondriale, eccitotossicità, trasporto assonale compromesso, fallimento proteostasi → neurodegenerazione striatale (caudato/putamen) poi corticale.
Triade Clinica
| Dominio | Manifestazioni |
|---|
| Motorio | Corea (movimenti involontari danza-simili), distonia, rigidità, bradicinesia, compromissione andatura, disartria, disfagia, aprassia oculomotoria |
| Cognitivo | Disfunzione esecutiva (pianificazione, flessibilità), elaborazione rallentata, deficit recupero memoria, insight compromesso, eventuale demenza |
| Psichiatrico | Depressione (più comune, può precedere motorio), ansia, irritabilità, apatia, DOC, psicosi, rischio suicidio ↑ |
Diagnosi
- Clinica: Motorio + cognitivo/psichiatrico + storia familiare o conferma genetica.
- Test genetico: Dimensionamento ripetizione CAG (test predittivo con protocollo counseling).
- Neuroimaging: Atrofia caudato (precoce), atrofia cervello intero (tardivo).
Gestione (Sintomatica)
- Corea: Inibitori VMAT2 (deutetrabenazina, valbenazina); antipsicotici (risperidone, olanzapina) se corea + psicosi.
- Depressione/Ansia: SSRI, SNRI, mirtazapina.
- Psicosi: Antipsicotici atipici (quetiapina, aripiprazolo).
- Riabilitazione: FT/OT/SLT per andatura, ADL, comunicazione, deglutizione.
- Clinica multidisciplinare: Neurologia, psichiatria, genetica, servizio sociale, cure palliative.
Prognosi e Ricerca
- Sopravvivenza mediana: 15–20 anni post-esordio motorio.
- Trial disease-modifying: HTT-lowering (ASO, RNAi), degradazione selettiva mHTT, CRISPR, neuroprotezione.
- Counseling genetico essenziale per parenti a rischio (test predittivo è scelta personale con implicazioni profonde).