Genetica BPCO: Deficienza Alpha-1 Antitripsina e rischio poligenico
La BPCO non è direttamente ereditaria, ma fattori genetici modificano significativamente la suscettibilità—specialmente nei fumatori. Due maggiori contributori genetici sono la deficienza alpha-1 antitripsina e il rischio poligenico.
Rischio monogenico: Deficienza Alpha-1 Antitripsina (AATD)
- Ereditarietà autosomica codominante; gene SERPINA1 su cromosoma 14.
- Normale: allele M (MM). Varianti deficitarie: Z (Glu342Lys), S (Glu264Val), alleli null.
- Genotipo ZZ: 10–15% sviluppano BPCO (esordio precoce, enfisema panacinare base-predominante); rischio aumenta drammaticamente con fumo.
- SZ, MS, MZ: Rischio intermedio; fumo accelera marcatamente declino.
- Prevalenza: 1:2.500–5.000 (ZZ) in ancestry europea; sottodiagnosticata (>90% non rilevata).
- Test: Livello AAT sierico → fenotipizzazione/genotipizzazione se basso. Screenare tutti BPCO, bronchiettasie inspiegate, panniculite necrotizzante, e storia familiare.
- Trattamento: Terapia augmentazione (AAT EV) per ZZ con FEV₁ 30–65%; cessazione fumo rimane fondamentale.
Rischio poligenico
- GWAS identifica >50 loci (es. HHIP, FAM13A, CHRNA3/5, DSP, TGFB2) che influenzano sviluppo polmonare, infiammazione, riparazione, e dipendenza nicotina.
- Punteggi rischio poligenico (PRS) spiegano ~5–10% varianza FEV₁; non ancora standard clinico.
- Interazione gene-ambiente: Alto PRS + fumo = rischio moltiplicativo.
Implicazioni cliniche
- Storia familiare BPCO precoce → screenare AATD.
- Non-fumatori con BPCO: resa più alta per AATD, ciliopatie, immunodeficienza.
- Consulenza genetica per famiglie AATD; test a cascata raccomandati.
- Evitamento ambientale rimane prevenzione primaria indipendentemente da genetica.