Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA): Eziologia Genetica e Ambientale

La LLA deriva da alterazioni genetiche sequenziali che guidano l'espansione clonale di precursori linfoidi. Fattori chiave includono:

1. Lesioni Genetiche Ricorrenti

• t(9;22)(q34;q11) — BCR-ABL1 (cromosoma Philadelphia): Attivazione costitutiva tirosin-chinasi; ~25% LLA adulti, 3–5% pediatrica.
• t(12;21)(p13;q22) — ETV6-RUNX1: Più comune in LLA infantile (~25%).
• Riarrangiamenti KMT2A (MLL): LLA lattanti, prognosi infausta.
• Iperdiploidia (>50 cromosomi) / Ipodiploidia: Favorevole vs rischio avverso.
• Delezioni geni soppressori tumorali: CDKN2A, IKZF1, PAX5, PTEN.

2. Predisposizione Ereditaria

Varianti germline in PAX5, ETV6, TP53 (Li-Fraumeni), BRCA2, o geni riparazione DNA aumentano suscettibilità.

3. Esposizioni Ambientali

• Radiazioni ionizzanti (terapeutiche o accidentali)
• Benzene e chemioterapici alchilanti/inibitori topoisomerasi II (LLA terapia-correlata)
• Possibili trigger infettivi (ipotesi infezione ritardata)

4. Disregolazione Immunitaria

Immunodeficienza (es. post-trapianto, HIV) eleva rischio, suggerendo che sorveglianza immunitaria normalmente elimina cloni pre-leucemici.

Modello Multifattoriale

La LLA richiede molteplici "colpi" — suscettibilità ereditaria + mutazioni somatiche + esposizioni promozionali — spiegando la sua rarità nonostante fattori di rischio comuni.