Mitosi e Cancro: Instabilità Cromosomica e Target Terapeutici

La mitosi — divisione equazionale che produce due cellule figlie geneticamente identiche — è strettamente regolata da checkpoint (assemblaggio fuso, danno DNA, abscissione). Il cancro dirotta e corrompe questo macchinario, guidando caos genomico.

Difetti Mitotici che Guidano Cancerogenesi

• Aneuploidia: Missegregazione cromosomi porta a guadagni/perdite, amplificando oncogeni (MYC, ERBB2) o delezione soppressori tumorali (TP53, PTEN).
• Instabilità Cromosomica (CIN): Missegregazione continua alimenta eterogeneità intratumorale, abilitando adattamento e resistenza terapie.
• Override Checkpoint: Mutazioni in TP53 (G₁/S), BUB1/BUBR1/MAD2 (checkpoint fuso) permettono sopravvivenza nonostante errori.
• Amplificazione Centrosomi: >2 centrosomi creano fusi multipolari → divisione caotica (spesso raggruppati via proteine motrici).
• Fallimento Citochinesi: Binucleazione → tetraploidia → CIN.

Sfruttamento Terapeutico Vulnerabilità Mitotiche

• Antimitotici (Taxani, Alcaloidi Vinca): Stabilizzano o destabilizzano microtubuli → arresto mitotico → apoptosi. Resistenza via pompe efflusso e mutazioni tubulina.
• Inibitori PLK1, Chinasi Aurora, Chinesine: Target driver mitotici — attualmente in trial clinici.
• Letalità Sintetica: Tumori CIN vulnerabili a inibizione ATR/CHK1/WEE1 per stress replicativo.
• Immunogenicità: Micronuclei da missegregazione attivano pathway cGAS-STING → riconoscimento immunitario (se non soppresso).

Comprendere meccanismi fedeltà mitotica rivela sia driver oncogenici che vulnerabilità terapeutiche sfruttabili.