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Emoglobinuria Parossistica Notturna (PNH): Patofisiologia, Diagnosi e Terapia Moderna

L'emoglobinuria parossistica notturna (PNH) è un raro disordine acquisito delle cellule staminali ematopoietiche causato da una mutazione somatica PIGA che porta a deficienza di proteine ancorate a glicosilfosfatidilinositolo (GPI) sulle cellule del sangue. Questo rende globuli rossi e piastrine suscettibili a distruzione mediata dal complemento.

Patofisiologia

  • Mutazione PIGA: Gene su cromosoma X; mutazione somatica in cellula staminale ematopoietica → espansione clonale.
  • Deficienza Ancoraggio GPI: CD55 (DAF) e CD59 (MIRL) assenti su GR, GB, piastrine.
  • Disregolazione Complemento: CD55 inibisce C3 convertasi; CD59 inibisce MAC (C5b-9). Deficienza → emolisi intravascolare (MAC) e opsonizzazione C3 → emolisi extravascolare.
  • Trombosi: Deficienza GPI piastrinica → stato protrombotico; scavenging NO da emoglobina libera; attivazione complemento su piastrine. Causa principale di morte.
  • Insufficienza Midollare: PNH spesso insorge in contesto anemia aplastica/MDS; distruzione immune cellule staminali.

Manifestazioni Cliniche

  • Emoglobinuria: Urine scure (cola/tè), spesso mattutine (attivazione complemento notturna). Non sempre presente.
  • Anemia: Affaticamento, dispnea, pallore; severità variabile.
  • Trombosi: Venosa (Budd-Chiari, seno cerebrale, TVP/TEP) > arteriosa. Siti inusuali.
  • Citopenie: Neutropenia, trombocitopenia (sovrapposizione anemia aplastica).
  • Dolore Addominale: Distonia muscolo liscio (deplezione NO), spasmo esofageo.
  • Renale: Emosiderinosi tubulare → MRC; danno renale acuto (nefropatia da cast emoglobinici).
  • Disfunzione Erettile: Scavenging NO.

Diagnosi

  • Citometria a Flusso (Gold Standard): FLAER (aerolisina fluorescente) o anti-CD55/CD59 su GR e GB (granulociti, monociti). Rileva dimensione clone (≥0,01% sensibile).
  • Esami: Emoglobina, reticolociti, LDH (marcatamente elevata), aptoglobina (bassa), bilirubina (indiretta elevata), creatinina, esame urine (emoglobinuria, emosiderinuria), Coombs negativo.
  • Midollo Osseo: Se citopenie — valutare anemia aplastica/MDS.
  • Workup Trombofilia: Se trombosi.

Classificazione (per Fenotipo Clinico)

  • PNH Classica: Emolisi ± trombosi, nessuna significativa insufficienza midollare.
  • PNH con AA/MDS: Citopenie, midollo ipocellulare.
  • PNH Subclinica: Piccolo clone (<1%), nessuna emolisi — incidentale.

Trattamento

Inibizione Complemento (Standard of Care)

  • Eculizumab (Soliris): Anticorpo monoclonale anti-C5; EV ogni 2 settimane dopo carico. Previene formazione MAC. Richiede vaccinazione meningococcica (MenACWY + MenB) + profilassi antibiotica. Trasforma sopravvivenza a near-normale.
  • Ravulizumab (Ultomiris): Anti-C5 long-acting (riciclato); EV ogni 8 settimane dopo carico. Non-inferiore a eculizumab; minor burden.
  • Pegcetacoplan (Empaveli): Inibitore C3; sottocute due volte die. Controlla sia emolisi intravascolare (C5) che extravascolare (C3). Risposta emoglobina più alta. FDA-approvato 2021.
  • Iptacopan (Fabhalta): Inibitore orale Fattore B (via alternativa); FDA-approvato 2023. Conveniente, controlla entrambe vie emolisi.
  • Danicopan: Inibitore orale Fattore D (adiuvante a inibitore C5 per emolisi extravascolare) — investigazionale.

Supportivo e Curativo

  • Acido Folico: 1 mg/die (alto turnover).
  • Reintegro Ferro: EV se carente (perdita cronica emoglobina).
  • Anticoagulazione: Profilattica in alto rischio (clone grande, trombosi pregressa, chirurgia). Terapeutica per trombosi (DOAC/warfarin).
  • Trapianto Allogenico CSH: Unica opzione curativa. Indicato per grave sovrapposizione anemia aplastica, trombosi refrattaria, trasformazione MDS/AML. Alta mortalità trapianto-relata; età/donatore dipendente.
  • Fattori Crescita (EPO, G-CSF): Per citopenie in sovrapposizione anemia aplastica.

Monitoraggio

  • Emocromo, reticolociti, LDH, aptoglobina, creatinina ogni 1-3 mesi
  • Dimensione clone (citometria flusso) annualmente
  • Vaccinazioni: meningococcica, pneumococcica, Hib, COVID, influenza
  • Screen MDS/AML (midollo osseo annuale se citopenie)

Gravidanza

Alto rischio (trombosi, esacerbazione emolisi). Continuare inibitore complemento (eculizumab/ravulizumab sicuri). Team multidisciplinare (ematologia, medicina materno-fetale, farmacia ematologia).

Prognosi

Pre-inibizione complemento: sopravvivenza mediana 10-15 anni. Con inibizione C5: aspettativa vita near-normale. Inibitori C3/Fattore B/Fattore D migliorano ulteriormente controllo anemia. Qualità vita marcatamente migliorata.


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