Granulomatosi con Poliangioite (GPA): Cause, Fattori di Rischio e Patogenesi

Panoramica

GPA (ex granulomatosi di Wegener) è una vasculite ANCA-associata (AAV) che colpisce vasi di piccolo-medio calibro, con infiammazione granulomatosa necrotizzante.

Eziologia: Multifattoriale

Nessuna causa singola. Interazione di suscettibilità genetica + trigger ambientali → perdita tolleranza → autoimmunità.

Fattori Genetici

• HLA-DPB1*0401 – associazione più forte.
• SERPINA1 (alfa-1-antitripsina) varianti.
• PTPN22, CTLA4, FCGR2A – geni regolazione immunitaria.
• Clustering familiare raro ma riportato; ereditabilità stimata ~30%.

Trigger Ambientali

Trigger	Evidenze
Polvere di Silice	Esposizione occupazionale (miniere, sabbiatura, edilizia) – rischio dose-dipendente (OR 2–5).
Infezioni	S. aureus portaggio nasale (cronico) legato a recidive; S. pneumoniae, trigger virali riportati.
Farmaci	Propiltiouracile, idralazina, minociclina, allopurinolo – possono indurre vasculite ANCA+ (AAV farmaco-indotta).
Fumo	Forte fattore rischio per GPA PR3-ANCA+; peggiora anche esiti polmonari.

Sequenza Patogenetica (Semplificata)

1. Rischio genetico + trigger → priming neutrofili.
2. PR3/MPO espressi su superficie → legame ANCA.
3. Neutrofili attivati da ANCA → ROS, proteasi, NETs → danno endoteliale.
4. Formazione granulomi (T-cell driven) in tratto respiratorio/reni.
5. Necrosi vasculitica vasi → ischemia d'organo.

Fenotipi Clinici

• PR3-ANCA (c-ANCA): GPA classico – respiratorio alto/basso + renale.
• MPO-ANCA (p-ANCA): Più renale-limitato, meno granulomatoso.

Implicazione

Modifica fattori rischio (cessazione fumo, evitamento silice) può ridurre insorgenza/recidiva. Monitoraggio ANCA precoce in esposizioni ad alto rischio non standard ma in studio.