Malattia di Tay-Sachs e deficit di esaminidasi A: funzione enzimatica e patologia
La β-Esaminidasi A (HexA) è un eterodimero lisosomiale (αβ) codificato da HEXA (sottounità α) e HEXB (sottounità β). La sua carenza causa la malattia di Tay-Sachs (TSD).
Struttura e funzione dell'enzima
- HexA (αβ): Cliva N-acetilgalattosamina (GalNAc) terminale da ganglioside GM2 → GM3.
- HexB (ββ): Cliva GalNAc da GM2 e glucosamina da altri substrati; specificità più ampia.
- Proteina attivatrice GM2 (GM2A): Cofattore essenziale; estrae GM2 dalla membrana, lo presenta al sito attivo di HexA.
Conseguenze della carenza
- Mutazioni HEXA → nessuna sottounità α funzionale → nessun assemblaggio HexA → accumulo GM2.
- Mutazioni HEXB → nessuna sottounità β → perdita SIA di HexA che HexB → Malattia di Sandhoff (più grave, coinvolgimento viscerale).
- Mutazioni GM2A → GM2 non può essere presentato → Variante AB (clinicamente identica a TSD).
Enzimologia diagnostica
- Esaminidasi totale: Inattivazione termica (50°C) distrugge HexA → residuo = HexB.
- % HexA = (Totale - HexB) / Totale × 100. Normale: 55–70% HexA. TSD: <1% (infantile).
- Pseudodeficienza: Bassa attività vs substrato artificiale (4-MUG) ma normale vs GM2 naturale; DNA conferma.
Target terapeutici
- Sostituzione enzimatica: HexA ricombinante (sfida penetrazione BBB).
- Terapia genica: AAV-HEXA (sperimentazioni cliniche).
- Riduzione substrato: Miglustat (inibisce glucosilceramide sintasi) – effetto CNS limitato.
- Caperoni farmacologici: Stabilizzano sottounità α mutante (es. pirimetamina per mutazioni specifiche).
La carenza di HexA è il cardine della TSD; ripristinare la sua attività nel SNC rimane il santo graal terapeutico.