Malattia da trapianto contro ospite cronica (cGVHD): sintomi, trattamento e prevenzione dopo trapianto cellule staminali
Panoramica
La cGVHD cronica è un disordine autoimmune-simile multisistemico che si verifica dopo trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT), mediato da T-cellule donatrici che riconoscono antigeni ospite. Colpisce 30–50% sopravvissuti long-term ed è la causa principale di mortalità non-recidiva tardiva.
Fattori di rischio
- Donatore non correlato o mismatched (disparità HLA)
- Età donatore/ricevente avanzata
- Pregressa GVHD acuta (specialmente grado II–IV)
- Donatrice femmina → ricevente maschio (antigeni H-Y)
- Fonte cellule staminali sangue periferico (vs midollo osseo)
- Condizionamento intensità ridotta (paradossalmente più cGVHD)
- Mancanza profilassi ciclofosfamide post-trapianto (PTCy)
Manifestazioni cliniche (Criteri Consenso NIH)
| Organo | Features diagnostiche | Features distintive |
|---|
| Cute | Lichenoide, sclerotica, morfea-like, fascite; poichiloderma; alopecia; distrofia unghie | Sclerotica = cute "a cuoio"; contratture articolari |
| Occhi | Cheratocongiuntivite secca (occhio secco); congiuntivite cicatriziale; fotofobia | Test Schirmer <5 mm; rischio ulcerazione cornea |
| Orale | Ulcere lichenoidi, xerostomia, atrofia mucosa, apertura limitata (microstomia) | Sensibilità cibi piccanti/acidi; rischio carie |
| GI | Stenosi/web/discinesia esofagea; nausea, vomito, diarrea, calo peso | Dilatazione esofagea spesso necessaria |
| Fegato | Pattern colestatico: ↑ALP, ↑bilirubina; biopsia: perdita dotti biliari, colangite obliterante | Escludere farmaco, infezione, epatite virale |
| Polmone | Sindrome bronchiolite obliterante (BOS): ostruzione flusso aerea fissa (FEV₁ <70% pred) | TC: air trapping, attenuazione mosaico; PFTs q3–6mesi |
| Genitale | Stenosi vaginale, sinechie, lichen planus erosivo; fimosi peniena, stenosi uretrale | Referral ginecologico/urologico essenziale |
| Muscoloscheletrico | Fascite, miosite, contratture articolari, sindrome miastenica-like | Limitazione ROM; CK può essere elevato |
| Ematopoietico | Citopenie (immune-mediate), eosinofilia | Escludere farmaco, recidiva, infezione |
Scoring severità (NIH)
- Lieve: 1–2 organi, segni/sintomi lievi
- Moderata: ≥3 organi lievi, o 1–2 organi moderati, o coinvolgimento polmonare
- Severa: ≥1 organo severo, o polmone (FEV₁ <50%), o invalidante
Trattamento
Prima linea: Corticosteroidi sistemici
- Prednisone 0,5–1 mg/kg/die (max 60 mg) → taper 6–12 mesi
- Risposta: ~50–60%; dipendenza steroidi comune
Seconda linea (Steroid-sparing / Refrattaria)
- Ibrutinib (inibitore BTK): FDA-approvato per cGVHD dopo ≥1 linea; ORR 67% (trial BRIDGE)
- Ruxolitinib (inibitore JAK1/2): FDA-approvato per cGVHD steroid-refrattaria; ORR ~50% (trial REACH)
- Belumosudil (inibitore ROCK2): FDA-approvato per ≥2 linee precedenti; ORR 74% (ROCKstar)
- Fotoferesi extracorporea (ECP): Cute, orale, GI, polmone; immunomodulante
- Sirolimus, MMF, tacrolimus, IL-2 basso dosaggio (espansione Treg), rituximab (deplezione B-cell)
Organo-diretto / Supportivo
- Occhi: Lacrime senza conservanti, gocce ciclosporina, lacrime siero, lenti sclerali, plug punctali
- Orale: Steroidi topici (risciacquo budesonide), tacrolimus, pilocarpina, prevenzione dentale
- Cute: Steroidi/calcinuerina inibitori topici; FT/TO per contratture; splinting
- Polmone: Steroidi/LABA/LAMA inalati; azitromicina; riabilitazione polmonare; referral precoce trapianto se progressiva
- Genitale: Dilatatori, estrogeni/steroidi topici, rilascio chirurgico
Prevenzione
- Piattaforme PTCy-based (aploidentici, non correlati matched) → minor incidenza cGVHD
- Matching HLA ottimizzato; donatori più giovani
- Manipolazione graft: deplezione T-cell (ATG, alemtuzumab, selezione CD34+) — trade-off: recidiva/infezione più alte
- Riconoscimento precoce e trattamento GVHD acuta
La cGVHD è condizione cronica, multisistemica richiedente cura multidisciplinare (trapianto, dermatologia, oftalmologia, pneumologia, ginecologia/urologia, FT/TO, palliativa). Nuovi agenti mirati (ibrutinib, ruxolitinib, belumosudil) hanno trasformato panorama refrattario. Cliniche survivorship dovrebbero screenare sistematicamente a ogni visita.