Sindrome di Prader-Willi: genetica dell'imprinting del cromosoma 15q11-q13
La sindrome di Prader-Willi (PWS) deriva dalla perdita di geni di espressione paterna nella regione 15q11-q13, un dominio imprintato sul cromosoma 15.
Meccanismi genetici
- Delezione (~70%): delezione paterna 5–6 Mb (Tipo I più grande, Tipo II più piccola).
- Disomia uniparentale materna (UPD) (~25%): due copie materne, nessun contributo paterno.
- Difetto del centro di imprinting (~5%): silencing epigenetico degli alleli paterni.
Geni candidati chiave (espressi paternalmente)
- SNRPN: fattore di splicing; regola altri geni imprintati.
- MAGEL2: neurosviluppo, ritmo circadiano, autofagia.
- NDN (Necdin): differenziazione e sopravvivenza neuronale.
- MKRN3: tempistica pubertà (perdita → pubertà precoce nei topi).
- IPW, SNORD116, SNORD115: RNA non codificanti; cluster SNORD116 critico per fenotipo PWS.
Triade clinica
- Ipotonia neonatale, scarso riflesso di suzione → ritardo di crescita.
- Iperfagia/obesità insorgenza ~2–4 anni (disfunzione ipotalamica).
- Disabilità intellettiva, sfide comportamentali, ipogonadismo, bassa statura.
Diagnosi e cura
Analisi metilazione DNA rileva tutti i meccanismi → conferma con microarray cromosomico (delezione vs UPD). Cure multidisciplinari: endocrinologia (GH, steroidi sessuali), nutrizione, terapia comportamentale, medicina del sonno.