Idantoine: struttura, farmacologia e uso clinico fenitoina e derivati
Le idantoine (imidazolidina-2,4-dioni) sono composti eterociclici con anello a cinque membri contenente due azotoni e due gruppi carbonilici. La fenitoina, prototipo anticonvulsivante, ha definito questa classe farmacologica per decenni.
Struttura chimica
- Nucleo: Imidazolidina-2,4-dione (ureide ciclico)
- Sostituzione posizione 5 (fenile in fenitoina) conferisce attività anticonvulsivante
- pKa ~8,3; acido debole; scarsamente solubile in acqua (forme parenterali richiedono glicole propilenico/etanolo a pH 12)
Farmacologia
Meccanismo d'azione (Fenitoina)
- Blocco canali sodio voltaggio-dipendenti uso-dipendente → stabilizza membrane neuronali, limita scariche repetitive ad alta frequenza
- Nessun effetto su trasmissione sinaptica normale a dosi terapeutiche
Farmacocinetica
- Assorbimento orale: lento, erratico (pH-dipendente, saturabile)
- Legame proteico: ~90% albumina; frazione libera farmacologicamente attiva
- Metabolismo: Epatico CYP2C9/2C19 → p-HPPH glucuronide
- Cinetica zero-ordine a dosi terapeutiche (saturazione enzimi) → piccoli cambiamenti dose producono grandi cambiamenti livelli plasmatici
- Emivita: 12–36 ore (dose-dipendente)
- Induce CYP3A4, CYP2C → numerose interazioni farmaco
Usi clinici
- Fenitoina: Crisi focali e generalizzate tonico-cloniche; status epilepticus; profilassi neurochirurgia. Non per assenza o miocloniche.
- Fosfenitoina (profarmaco): Somministrazione EV/IM; più sicura, più veloce, niente glicole propilenico
- Mefenitoina (storica): Substrato sonda CYP2C19
- Dantrolene (derivato idantoina): Ipertermia maligna, spasticità (antagonista recettore rianodina)
Effetti avversi
- Acuti: Nistagmo, atassia, disartria (dose-dipendenti); EV ipotensione/aritmia (veicolo glicole propilenico)
- Cronici: Iperplasia gengivale (30–50%), irsutismo, tratti facciali grossolani, osteomalacia (catabolismo vitamina D), carenza folati, neuropatia periferica
- Idiosincrasici: SJS/TEN, sindrome DRESS, epatite, sindrome lupus-simile, citopenie
Monitoraggio terapeutico farmaco
- Totale: 10–20 µg/mL; Libero: 1–2 µg/mL (preferito in ipoalbuminemia, insufficienza renale, gravidanza)
- Livelli valle; aggiustare per legame proteico: Corretto = Misurato / [(0,1 × albumina) + 0,1]